Estudo de Doador Alternativo de Terapia Celular Preemptiva (CMV-ACE/ASPECT)

Tal como acontece com outros vírus do herpes, acredita-se que a infecção por CMV resulte principalmente da reativação do vírus latente. A transmissão do vírus também pode ocorrer por infusão de medula doadora ou por transfusões alogênicas de hemácias, leucócitos ou plaquetas. No entanto, em receptores de transplante de medula óssea imunocomprometidos, o CMV é frequentemente reativado e a doença resultante da progressão da infecção por CMV é uma das principais causas de morbidade e mortalidade infecciosa. A infecção por CMV é uma consequência da imunossupressão que esses pacientes recebem e também pode refletir o atraso na reconstituição imune desses pacientes após o transplante. É uma preocupação particular para receptores de transplantes de VUD (HLA-Volunteer Unrelated Donor) que frequentemente recebem doses mais baixas de células T do doador no transplante e que também requerem maior imunossupressão pós-transplante para profilaxia de GVHD. A reativação do CMV é mais frequente neste grupo de transplantados.

Uma abordagem para melhorar a reconstituição da imunidade contra vírus após TCTH alogênico é a transferência adotiva de linfócitos T específicos de vírus derivados de doadores, o que foi bem documentado com sucesso comprovado. As evidências existentes sugerem que a terapia celular adotiva (ACT) pode ser uma abordagem eficaz para tratar a reativação viral após o alo TCTH, com um risco mínimo de induzir DECH. A maior vantagem para o paciente provavelmente é evitar longos períodos de terapia com medicamentos antivirais que têm morbidades associadas significativas e, às vezes, requerem internação. Do ponto de vista farmacoeconômico, isso se traduziria em uma redução dos custos associados às terapias antivirais padrão em comparação com o custo da terapia celular adotiva.

Prevê-se que o uso de números muito pequenos de células T altamente específicas permitirá a obtenção in vitro de células T específicas de CMV suficientes a partir de doadores soropositivos para CMV saudáveis ​​normais do produto de transplante de sangue periférico após um único procedimento de leucaférese e que a ausência de imunossupressão linfolítica concomitante combinada com um ambiente profundamente linfopênico deve permitir a expansão e manutenção da resposta anti-CMV in vivo.

Este estudo atual é um estudo prospectivo randomizado de fase II de terapia celular adotiva preventiva para CMV após HSCT alogênico com depleção de células T de um doador não aparentado. O estudo é baseado em estudos anteriores de fase I-II de terapia celular específica para CMV e nosso estudo de fase III em andamento de imunoterapia celular adotiva específica para CMV em receptores imunocomprometidos de TCTH de doador alogênico de irmãos com base na seleção de células T específicas para CMV por dois diferentes metodologias (CMV-IMPACT). A prova de segurança no ambiente de doadores irmãos agora fortalece o caso para estender a terapia para o ambiente de doadores não aparentados, onde tanto os riscos quanto os benefícios potenciais são maiores. O estudo atual investigará o uso de células T específicas para CMV selecionadas de sangue mobilizado coletado no momento da aférese de células-tronco pela tecnologia multímera no cenário de doadores não aparentados. A seleção de células T específicas para CMV selecionadas de um sangue mobilizado no momento da aférese de células-tronco está em contraste com a metodologia usada no estudo CMV-IMPACT, onde a seleção é realizada em um produto sanguíneo não mobilizado produzido a partir de um segundo estudo. aférese dedicada. Duas questões importantes permanecem sem solução para o estudo CMV-ACE/ASPECT; essas infusões são seguras no ambiente de doador não aparentado compatível com HLA e as células T reativas a CMV derivadas do produto de transplante têm atividade in vivo equivalente às células derivadas de uma segunda aférese, conforme usado no estudo de doadores irmãos (estudo CMV-IMPACT ). O estudo testará a hipótese de que a ACT pode aumentar a função imune prejudicada do CMV pós-transplante e reduzir a necessidade de terapia antiviral para CMV sem causar um aumento na GVHD; e para determinar a eficácia da terapia celular adotiva específica para CMV preventiva após HSCT alogênico esgotado de células T em relação à reconstituição de células T reativas a CMV. Existem vários métodos para a depleção de células T disponíveis, e as diferenças entre eles provavelmente afetarão a reconstituição imune. O estudo será restrito a pacientes recebendo protocolos de condicionamento contendo alentuzumabe, onde o risco de infecção por CMV é maior. O ACT será administrado a partir do dia 21 após o transplante para aqueles que receberam enxertos ex-vivo de células T ex-vivo e dia 28 para aqueles que receberam depleção de células T in vivo, como uma dose única imediatamente após um único resultado CMV-DNA PCR+.

Em resumo, o estudo é um estudo multicêntrico, prospectivo, controlado, aberto, randomizado (2:1) de infusão preventiva com células T específicas para CMV selecionadas pela técnica de seleção multimérica mais terapia antiviral padrão para CMV versus terapia antiviral padrão para CMV sozinha .

O objetivo primário será determinar a eficácia da ACT específica para CMV preventiva após HSCT alogênico com depleção de células T em relação à reconstituição de células T reativas a CMV e subsequente expansão in vivo de células T reativas a CMV após a infusão de ACT. Além disso, os grupos individuais serão comparados quanto à duração da terapia antiviral e número de episódios de reativação, além da incidência de GVHD.