Alternativ donorundersøgelse af præ-emptiv cellulær terapi (CMV-ACE/ASPECT)

Som med andre herpesvira menes infektion med CMV primært at skyldes reaktivering af latent virus. Overførsel af virus kan også ske fra donormarvsinfusion eller fra allogene røde blodlegemer, leukocyt- eller blodpladetransfusioner. Hos immunkompromitterede knoglemarvstransplantationsmodtagere reaktiveres CMV imidlertid hyppigt, og sygdom som følge af progression af CMV-infektion er en væsentlig årsag til infektiøs morbiditet og dødelighed. CMV-infektion er en konsekvens både af den immunsuppression, som disse patienter får, og kan også afspejle forsinket immunrekonstitution hos disse patienter efter transplantation. Det er særligt bekymrende for modtagere af VUD (HLA-Volunteer Unrelated Donor)-transplantater, som ofte modtager lavere doser af donor-T-celler i transplantationen, og som også kræver større post-transplantations-immunsuppression til GVHD-profylakse. CMV-reaktivering er hyppigst i denne gruppe af transplanterede.

En tilgang til at forbedre rekonstitution af immunitet mod vira efter allogen HSCT er adoptiv overførsel af donor-afledte virus-specifikke T-lymfocytter, som er blevet veldokumenteret med dokumenteret succes. Eksisterende beviser tyder på, at adoptiv cellulær terapi (ACT) kan være en effektiv tilgang til behandling af viral reaktivering efter allo HSCT, med en minimal risiko for at inducere GVHD. Den største fordel for patienten er sandsynligvis undgåelse af længere behandlingsperioder med antivirale lægemidler, der har betydelige associerede sygeligheder og nogle gange kræver indlæggelse. Fra et farmakoøkonomisk synspunkt ville dette udmønte sig i en reduktion af omkostninger forbundet med standard antivirale terapier sammenlignet med omkostningerne ved adoptiv cellulær terapi.

Det forventes, at brugen af ​​meget små antal meget specifikke T-celler vil gøre det muligt at opnå nok CMV-specifikke T-celler in vitro fra normale sunde CMV-seropositive donorer fra det perifere blodtransplantationsprodukt efter en enkelt leukafereseprocedure, og at fraværet af samtidig lymfolytisk immunsuppression kombineret med et dybt lymfopenisk miljø bør muliggøre udvidelse og opretholdelse af anti-CMV-responset in vivo.

Dette nuværende studie er et randomiseret prospektivt fase II-studie af præemptiv adoptiv cellulær terapi for CMV efter T-celle-depleteret allogen HSCT fra en ikke-beslægtet donor. Studiet er baseret på tidligere fase I-II studier af CMV-specifik cellulær terapi og vores igangværende fase III-studie af CMV-specifik adoptiv cellulær immunterapi i immunkompromitterede modtagere af allogen søskendedonor HSCT baseret på selektion af CMV-specifikke T-celler af to forskellige metoder (CMV-IMPACT). Beviset for sikkerhed i søskendedonormiljøet styrker nu argumentet for at udvide terapien til ikke-relaterede donormiljøer, hvor både potentielle risici og fordele er større. Den nuværende undersøgelse vil undersøge brugen af ​​CMV-specifikke T-celler udvalgt fra mobiliseret blod indsamlet på tidspunktet for stamcelleaferese ved hjælp af multimerteknologien i ikke-relaterede donormiljøer. Udvælgelsen af ​​CMV-specifikke T-celler udvalgt fra et mobiliseret blod på tidspunktet for stamcelleaferese er i modsætning til den metodik, der blev brugt i CMV-IMPACT-undersøgelsen, hvor selektion udføres på et ikke-mobiliseret blodprodukt fremstillet fra en anden undersøgelse. dedikeret aferese. To væsentlige problemer forbliver uløste for CMV-ACE/ASPECT-undersøgelsen; er disse infusioner sikre i HLA-matchede ikke-relateret donormiljø, og har CMV-reaktive T-celler afledt af transplantationsproduktet tilsvarende aktivitet in vivo til celler afledt af en anden aferese som anvendt i søskendedonorundersøgelsen (CMV-IMPACT-undersøgelsen ). Studiet vil teste hypotesen om, at ACT kan forstærke den svækkede CMV-immunfunktion efter transplantation og reducere behovet for CMV antiviral lægemiddelbehandling uden at forårsage en stigning i GVHD; og at bestemme effektiviteten af ​​forebyggende CMV-specifik adoptiv cellulær terapi efter T-celle-depleteret allogen HSCT med hensyn til rekonstitution af CMV-reaktive T-celler. Der er flere metoder til udtømning af T-celler tilgængelige, og forskelle mellem dem vil sandsynligvis have en effekt på immunrekonstitution. Undersøgelsen vil være begrænset til patienter, der får alemtuzumab-holdige konditioneringsprotokoller, hvor risikoen for CMV-infektion er størst. ACT vil blive administreret fra dag 21 efter transplantation for dem, der modtager ex-vivo T-celle-depleterede transplantater og dag 28 for dem, der modtager in vivo T-celle-depletering, som en enkelt dosis umiddelbart efter et enkelt CMV-DNA PCR+-resultat.

Sammenfattende er studiet et multicenter, prospektivt, kontrolleret, åbent, randomiseret (2:1) studie af præemptiv infusion med CMV-specifikke T-celler udvalgt ved multimer-selektionsteknikken plus standard CMV antiviral terapi versus standard CMV antiviral terapi alene .

Det primære formål vil være at bestemme effektiviteten af ​​forebyggende CMV-specifik ACT efter T-celle-depleteret allogen HSCT med hensyn til rekonstitution af CMV-reaktive T-celler og efterfølgende in vivo ekspansion af CMV-reaktive T-celler efter infusion af ACT. Derudover vil individuelle grupper blive sammenlignet for varigheden af ​​antiviral terapi og antallet af reaktiveringsepisoder plus GVHD-incidens.