Альтернативное донорское исследование упреждающей клеточной терапии (CMV-ACE/ASPECT)

Как и в случае с другими вирусами герпеса, считается, что заражение ЦМВ происходит главным образом в результате реактивации латентного вируса. Передача вируса также может происходить при переливании донорского костного мозга или при переливании аллогенных эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов. Однако у реципиентов трансплантата костного мозга с ослабленным иммунитетом ЦМВ часто реактивируется, и заболевание, возникающее в результате прогрессирования ЦМВ-инфекции, является основной причиной инфекционной заболеваемости и смертности. ЦМВ-инфекция является следствием иммуносупрессии, которую получают эти пациенты, а также может отражать задержку восстановления иммунитета у этих пациентов после трансплантации. Это вызывает особую озабоченность у реципиентов трансплантатов ВУД (HLA-добровольный неродственный донор), которые часто получают более низкие дозы донорских Т-клеток в трансплантате и которым также требуется более высокая посттрансплантационная иммуносупрессия для профилактики РТПХ. Реактивация ЦМВ наиболее часта в этой группе реципиентов трансплантата.

Один из подходов к улучшению восстановления иммунитета против вирусов после аллогенной ТГСК заключается в адоптивном переносе вирусспецифических Т-лимфоцитов донорского происхождения, что хорошо задокументировано и имеет доказанный успех. Существующие данные свидетельствуют о том, что адоптивная клеточная терапия (АКТ) может быть эффективным подходом к лечению реактивации вируса после аллоТГСК с минимальным риском индукции РТПХ. Основным преимуществом для пациента, вероятно, будет избежание длительных периодов терапии противовирусными препаратами, которые имеют серьезные сопутствующие заболевания и иногда требуют стационарного лечения. С фармакоэкономической точки зрения это приведет к снижению затрат, связанных со стандартной противовирусной терапией, по сравнению со стоимостью адоптивной клеточной терапии.

Ожидается, что использование очень небольшого количества высокоспецифичных Т-клеток позволит получить достаточное количество ЦМВ-специфичных Т-клеток in vitro от нормальных здоровых ЦМВ-серопозитивных доноров из продукта трансплантации периферической крови после однократной процедуры лейкафереза ​​и что отсутствие сопутствующей лимфолитической иммуносупрессии в сочетании с глубокой лимфопенией должно способствовать развитию и поддержанию анти-ЦМВ-ответа in vivo.

Это текущее исследование представляет собой рандомизированное проспективное исследование II фазы упреждающей адоптивной клеточной терапии ЦМВ после аллогенной ТГСК с истощением Т-клеток от неродственного донора. Исследование основано на более ранних исследованиях фазы I-II ЦМВ-специфической клеточной терапии и нашем продолжающемся исследовании фазы III ЦМВ-специфической адоптивной клеточной иммунотерапии у реципиентов с ослабленным иммунитетом аллогенной ТГСК родственного донора на основе отбора ЦМВ-специфических Т-клеток двумя различными методами. методологии (CMV-IMPACT). Доказательство безопасности в условиях родственных доноров теперь усиливает аргументы в пользу расширения терапии на условиях неродственных доноров, где как потенциальные риски, так и преимущества выше. В текущем исследовании будет изучено использование ЦМВ-специфических Т-клеток, отобранных из мобилизованной крови, собранной во время афереза ​​стволовых клеток с помощью мультимерной технологии в условиях неродственного донора. Отбор ЦМВ-специфических Т-клеток, отобранных из мобилизованной крови во время афереза ​​стволовых клеток, отличается от методологии, используемой в исследовании CMV-IMPACT, где отбор проводится на продукте немобилизованной крови, полученном во втором исследовании. специальный аферез. Две важные проблемы остаются нерешенными для исследования CMV-ACE/ASPECT; являются ли эти инфузии безопасными в условиях HLA-совместимого неродственного донора, и обладают ли CMV-реактивные Т-клетки, полученные из продукта трансплантации, эквивалентной активностью in vivo клеткам, полученным в результате второго афереза, который использовался в исследовании родственного донора (исследование CMV-IMPACT). ). В исследовании будет проверена гипотеза о том, что АКТ может усилить ослабленную иммунную функцию ЦМВ после трансплантации и снизить потребность в противовирусной лекарственной терапии ЦМВ, не вызывая увеличения РТПХ; и определить эффективность упреждающей ЦМВ-специфической адоптивной клеточной терапии после аллогенной ТГСК с истощением Т-клеток в отношении восстановления ЦМВ-реактивных Т-клеток. Существует несколько доступных методов истощения Т-клеток, и различия между ними, вероятно, будут влиять на восстановление иммунитета. Исследование будет ограничено пациентами, получающими протоколы кондиционирования, содержащие алемтузумаб, у которых риск ЦМВ-инфекции наиболее высок. ACT будет вводиться с 21-го дня после трансплантации для тех, кто получил трансплантаты с истощением Т-клеток ex-vivo, и с 28-го дня для тех, кто получил истощение Т-клеток in vivo, в виде разовой дозы сразу после одного результата ПЦР + ДНК CMV-ДНК.

Таким образом, исследование представляет собой многоцентровое, проспективное, контролируемое, открытое, рандомизированное (2:1) исследование упреждающей инфузии ЦМВ-специфических Т-клеток, отобранных методом мультимерной селекции, плюс стандартная противовирусная терапия ЦМВ по сравнению со стандартной противовирусной терапией только ЦМВ. .

Основная цель будет заключаться в определении эффективности упреждающей ЦМВ-специфической АКТ после аллогенной ТГСК с истощением Т-клеток в отношении восстановления ЦМВ-реактивных Т-клеток и последующего размножения ЦМВ-реактивных Т-клеток in vivo после инфузии АКТ. Кроме того, отдельные группы будут сравниваться по продолжительности противовирусной терапии и количеству эпизодов реактивации, а также частоте РТПХ.