Tivozanibin (AV-951) koe yhdistelmänä kapesitabiinin (Xeloda®) kanssa potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä 18 vuotta tai vanhempi, kummasta tahansa sukupuolesta ja mistä tahansa rodusta.
2. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kiinteä kasvain maligniteetti.
3. Annoksen korotuskohortit: Pitkälle edennyt kiinteä kasvain pahanlaatuinen syöpä (paikallisesti edennyt tai metastaattinen), joka on uusiutunut tai edennyt tavanomaisen hoidon jälkeen tai jolle ei tällä hetkellä ole olemassa standardihoitoa tai jolle tutkimushenkilö ei ole ehdokas - standardihoitoon tai ei ole halukas standardihoitoon terapiaa.
4. MTD-laajennuskohortti: Koehenkilöillä on oltava paikallisesti edennyt tai metastaattinen rinta- tai paksusuolensyöpä aiemman systeemisen hoidon kanssa tai ilman.
5. ECOG-suorituskyky ≤ 2 (Liite B) ja elinajanodote ≥ 3 kuukautta.
6. Sairaus, joka ei sovellu parantavaan kirurgiseen interventioon joko kasvaimen leikkaamattomuuden tai lääketieteellisten vasta-aiheiden vuoksi.
7. MTD-laajennuskohorttiin ilmoittautuneilla potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -version 1.0 mukaisesti.

8. Vähintään 4 viikkoa:

   • Vaskulaarinen endoteelikasvutekijä (VEGF) tai VEGF-reseptoriohjattu hoito

   • Kemoterapia (6 viikkoa aiemmasta mitomysiini C:stä tai nitrosoureoista)
   • Immunoterapia (esim. IL-2, IFN jne.) tai biologinen hoito (esim. monoklonaaliset vasta-aineet)
   • Tutkintaagentit

9. Ainakin 2 viikkoa siitä, kun:

   • Systeeminen hormonihoito (poikkeuksena hormonikorvaushoito tai pieniannoksinen steroidihoito, kuten kohdassa Poissuljettavat lääkkeet ja hoidot on kuvattu)
   • Yrttivalmisteet (mukaan lukien päivittäiset monivitamiini-/kivennäislisät, jotka sisältävät kasviperäisiä komponentteja)
10. Vähintään 2 viikkoa aikaisemmasta sädehoidosta ≤ 25 % luuytimestä tai vähintään 4 viikkoa aikaisemmasta sädehoidosta > 25 % luuytimestä.
11. Jos nainen ja hedelmällisessä iässä oleva, negatiivinen raskaustesti ennen ilmoittautumista.
12. Seksuaalisesti aktiivisten premenopausaalisten naisten (ja miespuolisten koehenkilöiden naiskumppanien) on käytettävä asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Kaikkien hedelmällisten koehenkilöiden (ja heidän kumppaniensa) on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää. Tehokas ehkäisy sisältää (a) IUD:n ja yhden estemenetelmän; tai (b) 2 estemenetelmää. Tehokkaita suojamenetelmiä ovat miesten tai naisten kondomit, kalvot ja siittiöiden torjunta-aineet (voiteet tai geelit, jotka sisältävät siittiöitä tappavaa kemikaalia). (Huomaa: Sytokromi P450 -vuorovaikutukset voivat vaikuttaa oraalisiin, implantoitaviin tai injektoiviin ehkäisyvalmisteisiin, eikä niitä pidetä tehokkaina tässä tutkimuksessa.)
13. Riittävä hematologinen toiminta, josta on osoituksena Hg ≥ 9 g/dl, WBC ≥ 3000/mm3, ANC ≥ 1500/mm3 ja verihiutaleiden määrä ≥ 100 000/mm3.
14. Riittävä maksan toiminta, josta on osoituksena seerumin bilirubiinitaso ≤ 1,5 × ULN (paitsi jos Gilbertin oireyhtymä on tunnettu) ja seerumin ASAT/ALAT-tasot ≤ 2,5 × ULN (tai ≤ 5 × ULN henkilöillä, joilla on tiedossa maksametastaasi).
15. Riittävä munuaisten toiminta, josta on osoituksena seerumin kreatiniinitaso ≤ 1,5 × ULN (potilaat, joiden seerumin kreatiniinitaso > 1,5 x ULN ja laskettu kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan, ovat kelvollisia).
16. Proteinuria ≤ 3+ virtsan tai virtsan mittatikulla (henkilöt, joilla on proteinuria > 3+, voivat läpikäydä 24 tunnin virtsan proteiinin ja ovat kelvollisia, jos proteiinia on <2 g/24 tuntia)
17. Riittävät hyytymisparametrit: PTT ≤ 1,5 x ULN ja INR ≤ 1,5
18. Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus ja noudattaa protokollavaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Primaariset keskushermoston pahanlaatuiset kasvaimet tai keskushermoston etäpesäkkeet; potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaasi, sallitaan, jos aivometastaasi on pysynyt vakaana ilman steroidihoitoa vähintään 3 kuukauden ajan aiemman hoidon (sädehoidon tai leikkauksen) jälkeen. Koehenkilöille, joilla on keskushermoston etäpesäkkeiden oireita tai anamneesi, on tehtävä seulonnan aikana CT- tai MRI-skannaus, mukaan lukien aivot.

  2. Merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien:

  • Aktiivinen kliinisesti oireinen vasemman kammion vajaatoiminta

  • Hallitsematon verenpaine: Systolinen verenpaine > 140 mmHg tai diastolinen verenpaine > 90 mmHg kahdella tai useammalla verenpainelääkkeellä. Huomautus: Verenpainetta alentavien lääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittu seulontajakson aikana, jotta potilaan verenpaine saadaan hallintaan ennen hoidon aloittamista. Verenpaine on mitattava uudelleen kahdesti, joiden välillä on vähintään 1 tunti. Kunkin verenpainemittauksen SBP/DBP-arvojen on oltava ≤ 140/90 mmHg, jotta koehenkilö olisi kelvollinen tutkimukseen
  • Sydäninfarkti, vaikea tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen antamista
  • Aiemmin vakava kammiorytmihäiriö (ts. kammiotakykardia tai kammiovärinä)
  • Sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat rytmihäiriölääkkeitä

  • Aiempi sepelvaltimon tai ääreisvaltimon ohitusleikkaus 6 kuukauden sisällä

    3. Merkittävät tromboemboliset tai verisuonihäiriöt 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; tämä EI sisällä katetriin liittyvää tromboosia. Merkittäviä tromboembolisia tai verisuonisairauksia ovat, mutta niihin rajoittumatta:

  • Syvä laskimotromboosi
  • Keuhkoveritulppa
  • Aivoverenkiertohäiriö (CVA) tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA)

  • Oireinen perifeerinen verisuonisairaus

    4. Potilaat, joilla on parantumattomia haavoja, aktiivisia peptisiä haavaumia tai parantumattomia luunmurtumia.

    5. Tunnettu dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) puutos.

    6. Tunnettu yliherkkyys fluoropyrimidiinihoidolle tai 5-fluorourasiilille.

    7. Tunnettu kyvyttömyys sietää kapesitabiinia (Xeloda®) ei-hyväksyttävien toksisuuksien vuoksi.

    8. Vakava aktiivinen infektio (mukaan lukien aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C) tai infektio, joka vaatii parenteraalisia antibiootteja.

    9. Riittämätön toipuminen aikaisemmasta kirurgisesta toimenpiteestä tai suuresta kirurgisesta toimenpiteestä 4 viikon sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen antoa.

    10. Merkittävät verenvuotohäiriöt 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Hematemesis, hematochesia, melena tai muu maha-suolikanavan verenvuoto
  • Hemoptysis tai muu keuhkoverenvuoto

  • Hematuria tai muu urogenitaalinen verenvuoto

    11. Tällä hetkellä aktiivinen toinen primaarinen pahanlaatuinen syöpä, mukaan lukien hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet (leukemia, lymfooma, multippeli myelooma jne.), muut kuin ei-melanoomaiset ihosyövät, ei-metastaattinen eturauhassyöpä, in situ kohdunkaulan syöpä ja duktaali- tai lobulaarinen karsinooma in situ rinta. Koehenkilöillä ei katsota olevan tällä hetkellä aktiivista pahanlaatuista kasvainta, jos he ovat saaneet syöpähoidon loppuun ja ovat olleet sairaudesta yli 2 vuotta.

    12. Raskaana olevat tai imettävät naiset.

    13. Tunnettu samanaikainen geneettinen tai hankittu immuunisuppressiosairaus, kuten HIV.

    14. Keskellä sijaitseva keuhkosyöpä tai näyttöä kiinteästä kasvaimesta, joka tunkeutuu suuriin verisuoniin kuvantamisessa.

    15. Imeytymishäiriö, hallitsematon oksentelu tai ripuli tai mikä tahansa sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi maha-suolikanavan toimintaan ja joka voi häiritä tutkimuslääkkeiden imeytymistä, tai kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä.

Poissuljettavat lääkkeet ja hoidot

1. Kemoterapia, biologinen hoito (mukaan lukien sytokiinit, signaalinsiirron estäjät, monoklonaaliset vasta-aineet), immunoterapia tai mikä tahansa muu kiinteiden kasvainten hoito.

2. Systeeminen hormonihoito, lukuun ottamatta:

   • Hormonihoito ruokahalun stimuloimiseksi tai ehkäisyyn
   • Nenän kautta käytettävät, oftalmiset, inhaloitavat ja paikalliset steroidivalmisteet
   • Androgeenien estohoito ei-metastaattiselle eturauhassyövälle
   • Hormonikorvaushoito tiloihin, kuten lisämunuaisten vajaatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta, diabetes jne.
   • Pieniannoksinen ylläpitosteroidihoito (vastaa prednisonia ≤ 10 mg/vrk) muihin sairauksiin
3. Hoito sädehoidolla (rajoitettu sädehoito, johon liittyy ≤ 25 % luuytimestä, voidaan sallia lievitystarkoituksiin lääkärin kanssa kuultuaan. Hoito tutkimuslääkkeillä (tivosanibi ja kapesitabiini) on lopetettava sädehoidon ajaksi.
4. Yrttivalmisteet/lisäaineet (mukaan lukien päivittäinen monivitamiini-/kivennäislisä, joka sisältää kasviperäisiä komponentteja).
5. Hoito täyden annoksen oraalisilla antikoagulantteilla, kuten varfariinilla, asenokumarolilla, fenprokumonilla tai vastaavilla aineilla. Jos olet aiemmin saanut tämäntyyppisiä aineita, vaaditaan vähintään 1 viikon huuhtelu ja dokumentoitu INR ≤ 1,5 ennen hoidon aloittamista. Täysi annoksen antikoagulaatio pienimolekyylipainoisella hepariinilla tai fraktioimattomalla hepariinilla annettavalla ihonalaisesti on sallittu. Pieniannoksista oraalista antikoagulaatiota (esim. 1-2 mg/vrk varfariinia) sallitaan edellyttäen, että INR pysyy ≤ 1,5:ssä tutkimuksen aikana.