Испытание тивозаниба (AV-951) в комбинации с капецитабином (Xeloda®) у субъектов с прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Возраст 18 лет и старше, любого пола и любой расы.
2. Гистологически или цитологически подтвержденная злокачественность солидной опухоли.
3. Когорты с повышением дозы: Злокачественная солидная опухоль на поздних стадиях (местно-распространенная или метастатическая), которая рецидивировала или прогрессировала после стандартной терапии или для которой в настоящее время не существует стандартной терапии, или для которой субъект не является кандидатом на стандартную терапию или не желает проходить стандартную терапию. терапия.
4. Расширенная когорта MTD: у субъектов должен быть местно-распространенный или метастатический рак молочной железы или колоректальный рак с предшествующей системной терапией или без нее.
5. Показатели ECOG ≤ 2 (Приложение B) и ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
6. Заболевание, не поддающееся лечебному хирургическому вмешательству, в силу либо нерезектабельности опухоли, либо медицинских противопоказаний.
7. Субъекты, включенные в когорту расширения MTD, должны иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.0.

8. Не менее 4 недель с момента:

   • Терапия, направленная на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) или рецептор VEGF.

   • Химиотерапия (6 недель после введения митомицина С или нитрозомочевины)
   • Иммунотерапия (например, IL-2, IFN и т. д.) или биологическая терапия (например, моноклональные антитела)
   • Следственные агенты

9. Не менее 2 недель с момента:

   • Системная гормональная терапия (за исключением заместительной гормональной терапии или терапии низкими дозами стероидов, как описано в разделе «Лекарства и методы лечения, подлежащие исключению»)
   • Травяные препараты (включая ежедневные поливитаминные/минеральные добавки, содержащие растительные компоненты)
10. Не менее 2 недель после предшествующей лучевой терапии до ≤ 25% костного мозга или не менее 4 недель после предшествующей лучевой терапии до > 25% костного мозга.
11. Если женщина и детородный потенциал, документация об отрицательном тесте на беременность до зачисления.
12. Сексуально активные женщины в пременопаузе (и партнерши мужчин) должны использовать адекватные меры контрацепции во время исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Все детородные субъекты (и их партнеры) должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции. Эффективный контроль над рождаемостью включает (а) ВМС плюс один барьерный метод; или (b) 2 барьерных метода. Эффективными барьерными методами являются мужские или женские презервативы, диафрагмы и спермициды (кремы или гели, содержащие химические вещества для уничтожения сперматозоидов). (Примечание: пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут подвергаться взаимодействию с цитохромом Р450 и не считаются эффективными для данного исследования.)
13. Адекватная гематологическая функция, о чем свидетельствуют Hg ≥ 9 г/дл, лейкоциты ≥ 3000 на мм3, ANC ≥ 1500 на мм3 и количество тромбоцитов ≥ 100 000 на мм3.
14. Адекватная функция печени, о чем свидетельствует уровень билирубина в сыворотке ≤1,5 ​​× ВГН (за исключением известного синдрома Жильбера) и уровни АСТ/АЛТ в сыворотке ≤2,5 × ВГН (или ≤5 × ВГН для пациентов с известными метастазами в печень).
15. Адекватная функция почек, о чем свидетельствует уровень креатинина в сыворотке ≤ 1,5 × ВГН (подходят пациенты с уровнем креатинина в сыворотке > 1,5 × ВГН и расчетным клиренсом креатинина > 50 мл/мин в соответствии с уравнением Кокрофта-Голта).
16. Протеинурия ≤3+ по анализу мочи или тест-полоске (субъекты с протеинурией >3+ могут пройти 24-часовой анализ мочи на белок и будут иметь право, если белок <2 г/24 часа)
17. Адекватные параметры коагуляции: АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН и МНО ≤ 1,5.
18. Возможность дать письменное информированное согласие и соблюдать требования протокола.

Критерий исключения:

• 1. Первичные злокачественные новообразования ЦНС или метастазы в ЦНС; субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг будут допущены, если метастазы в головной мозг были стабильными без лечения стероидами в течение как минимум 3 месяцев после предшествующего лечения (лучевая терапия или хирургическое вмешательство). Субъекты с симптомами метастазов в ЦНС или в анамнезе должны пройти КТ или МРТ, включая головной мозг, во время скрининга.

  2. Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, в том числе:

  • Активная клинически симптоматическая левожелудочковая недостаточность

  • Неконтролируемая артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст. при приеме 2 и более антигипертензивных препаратов. Примечание: начало или корректировка антигипертензивных препаратов разрешены в период скрининга, чтобы контролировать АД субъекта до начала лечения. Артериальное давление необходимо повторно оценивать в двух случаях с интервалом не менее 1 часа. Значения САД/ДАД при каждой оценке артериального давления должны быть ≤ 140/90 мм рт. ст., чтобы субъект имел право на участие в исследовании.
  • Инфаркт миокарда, тяжелая или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата
  • Серьезная желудочковая аритмия в анамнезе (например, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков)
  • Сердечные аритмии, требующие антиаритмических препаратов

  • История коронарного или периферического шунтирования в течение 6 месяцев

    3. Значительные тромбоэмболические или сосудистые нарушения в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата; это НЕ включает тромбоз, связанный с катетером. Значительные тромбоэмболические или сосудистые нарушения включают, но не ограничиваются:

  • Тромбоз глубоких вен
  • Легочная эмболия
  • Нарушение мозгового кровообращения (ЦВА) или транзиторная ишемическая атака (ТИА)

  • Симптоматическое заболевание периферических сосудов

    4. Субъекты с незаживающими ранами, активной пептической язвой или незажившими переломами костей.

    5. Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD).

    6. Известная гиперчувствительность к терапии фторпиримидином или к 5-фторурацилу.

    7. Известная непереносимость капецитабина (Кселода®) из-за неприемлемой токсичности.

    8. Серьезная активная инфекция (включая активный гепатит В или гепатит С) или инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков.

    9. Неадекватное восстановление после какой-либо предшествующей хирургической процедуры или обширной хирургической процедуры в течение 4 недель до введения первой дозы исследуемого препарата.

    10. Значительные нарушения свертываемости крови в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, включая, но не ограничиваясь:

  • Кровавая рвота, гематохезия, мелена или другое желудочно-кишечное кровотечение
  • Кровохарканье или другое легочное кровотечение

  • Гематурия или другое мочеполовое кровотечение

    11. Активное в настоящее время второе первичное злокачественное новообразование, включая гематологические злокачественные новообразования (лейкемия, лимфома, множественная миелома и т. д.), кроме немеланомного рака кожи, неметастатического рака предстательной железы, рака шейки матки in situ и протоковой или лобулярной карциномы in situ. грудь. Субъекты не считаются имеющими активное злокачественное новообразование в настоящее время, если они завершили противораковую терапию и не болели более 2 лет.

    12. Беременные или кормящие самки.

    13. Известное сопутствующее генетическое или приобретенное иммуносупрессивное заболевание, такое как ВИЧ.

    14. Центрально расположенный рак легкого или признаки солидной опухоли, прорастающей в крупные кровеносные сосуды при визуализации.

    15. Нарушение всасывания, неконтролируемая рвота или диарея или любое заболевание, существенно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, которое может повлиять на всасывание исследуемых препаратов, или неспособность глотать пероральные препараты.

Лекарства и методы лечения, которые следует исключить

1. Химиотерапия, биологическая терапия (включая цитокины, ингибиторы сигнальной трансдукции, моноклональные антитела), иммунотерапия или любая другая терапия солидных опухолей.

2. Системная гормональная терапия, за исключением:

   • Гормональная терапия для стимуляции аппетита или контрацепция
   • Назальные, офтальмологические, ингаляционные и местные стероидные препараты
   • Андрогеносупрессивная терапия при неметастатическом раке предстательной железы
   • Заместительная гормональная терапия при таких состояниях, как надпочечниковая недостаточность, гипотиреоз, сахарный диабет и др.
   • Поддерживающая стероидная терапия низкими дозами (эквивалент преднизолона ≤ 10 мг/день) при других состояниях
3. Лечение лучевой терапией (ограниченная лучевая терапия с вовлечением ≤ 25% костного мозга может быть разрешена в паллиативных целях после консультации с медицинским наблюдателем. Лечение исследуемыми препаратами (тивозаниб и капецитабин) необходимо прекратить во время лучевой терапии).
4. Травяные препараты/добавки (включая ежедневные мультивитаминные/минеральные добавки, содержащие растительные компоненты).
5. Лечение полными дозами пероральных антикоагулянтов, таких как варфарин, аценокумарол, фенпрокумон или аналогичные препараты. Если ранее получали эти типы агентов, перед началом терапии потребуется минимум 1 неделя вымывания и документально подтвержденное МНО ≤ 1,5. Разрешена полная доза антикоагулянтов с низкомолекулярным гепарином или нефракционированным гепарином, вводимым подкожно. Допускается прием низких доз пероральных антикоагулянтов (например, 1–2 мг/сут варфарина) при условии, что МНО остается ≤ 1,5 во время исследования.