Een proef met tivozanib (AV-951) in combinatie met capecitabine (Xeloda®) bij proefpersonen met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 jaar of ouder, van beide geslachten en van elk ras.
2. Histologisch of cytologisch bevestigde maligniteit van een solide tumor.
3. Dosisescalatiecohorten: Gevorderde maligniteit van solide tumoren (lokaal gevorderd of gemetastaseerd) die is teruggekeerd of gevorderd na standaardtherapie of waarvoor momenteel geen standaardtherapie bestaat, of voor wie de patiënt geen kandidaat is voor - standaardtherapie, of niet bereid is standaardtherapie te ondergaan therapie.
4. MTD-expansiecohort: proefpersonen moeten lokaal gevorderde of gemetastaseerde borst- of colorectale kanker hebben met of zonder voorafgaande systemische therapie.
5. ECOG-prestatie ≤ 2 (Bijlage B) en levensverwachting ≥ 3 maanden.
6. Ziekte die niet vatbaar is voor curatieve chirurgische ingrepen, vanwege niet-resectabiliteit van de tumor of vanwege medische contra-indicaties.
7. Proefpersonen die zijn ingeschreven in het MTD-expansiecohort moeten een meetbare ziekte hebben volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.0.

8. Minstens 4 weken sinds:

   • Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) of VEGF-receptorgerichte therapie

   • Chemotherapie (6 weken sinds eerdere mitomycine C of nitrosourea)
   • Immunotherapie (bijv. IL-2, IFN, etc.) of biologische therapie (bijv. monoklonale antilichamen)
   • Onderzoek agenten

9. Minstens 2 weken sinds:

   • Systemische hormoontherapie (met uitzondering van hormoonvervangingstherapie of therapie met lage doses corticosteroïden zoals beschreven in Uit te sluiten geneesmiddelen en behandelingen)
   • Kruidenpreparaten (waaronder dagelijkse multivitaminen-/mineralensupplementen die kruidenbestanddelen bevatten)
10. Ten minste 2 weken sinds eerdere radiotherapie tot ≤ 25% van het beenmerg, of ten minste 4 weken sinds eerdere radiotherapie tot > 25% van het beenmerg.
11. Indien vrouw en in de vruchtbare leeftijd, documentatie van negatieve zwangerschapstest voorafgaand aan inschrijving.
12. Seksueel actieve pre-menopauzale vrouwelijke proefpersonen (en vrouwelijke partners van mannelijke proefpersonen) moeten adequate anticonceptiemaatregelen gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Alle vruchtbare proefpersonen (en hun partners) moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken. Effectieve anticonceptie omvat (a) spiraaltje plus één barrièremethode; of (b) 2 barrièremethoden. Effectieve barrièremethoden zijn mannelijke of vrouwelijke condooms, diafragma's en zaaddodende middelen (crèmes of gels die een chemische stof bevatten om sperma te doden). (Opmerking: orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en worden niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek.)
13. Adequate hematologische functie zoals blijkt uit Hg ≥ 9g/dL, WBC ≥ 3000 per mm3, ANC ≥ 1500 per mm3 en aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 per mm3.
14. Adequate leverfunctie zoals blijkt uit een serumbilirubinespiegel ≤1,5 ​​× ULN (behalve bij bekend syndroom van Gilbert) en serum ASAT/ALAT-spiegels ≤2,5 × ULN (of ≤5 × ULN voor proefpersonen met bekende levermetastasen).
15. Adequate nierfunctie zoals blijkt uit een serumcreatininespiegel ≤ 1,5 x ULN (proefpersonen met een serumcreatininespiegel >1,5 x ULN met een berekende creatinineklaring > 50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking komen in aanmerking).
16. Proteïnurie ≤3+ door urineonderzoek of urinedipstick (proefpersonen met proteïnurie >3+ kunnen een 24-uurs urine-eiwit ondergaan en komen in aanmerking als eiwit <2 g/24 uur is)
17. Adequate stollingsparameters: PTT ≤ 1,5 x ULN en INR ≤ 1,5
18. Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan protocolvereisten.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Primaire CZS-maligniteiten of CZS-metastasen; proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen worden toegelaten als de hersenmetastasen stabiel zijn zonder behandeling met corticosteroïden gedurende ten minste 3 maanden na eerdere behandeling (radiotherapie of chirurgie). Proefpersonen met symptomen van CZS-metastasen of een voorgeschiedenis moeten tijdens de screening een CT- of MRI-scan ondergaan, inclusief de hersenen.

  2. Aanzienlijke hart- en vaatziekten, waaronder:

  • Actief klinisch symptomatisch linkerventrikelfalen

  • Ongecontroleerde hypertensie: systolische bloeddruk > 140 mmHg of diastolische bloeddruk > 90 mmHg op 2 of meer antihypertensiva. Opmerking: Het starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​tijdens de screeningperiode om de bloeddruk van een proefpersoon onder controle te krijgen voordat met de behandeling wordt begonnen. De bloeddruk moet bij twee gelegenheden opnieuw worden bepaald met een tussenpoos van minimaal 1 uur. De SBP / DBP-waarden van elke bloeddrukmeting moeten ≤ 140/90 mmHg zijn om een ​​proefpersoon in aanmerking te laten komen voor het onderzoek
  • Myocardinfarct, ernstige of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Geschiedenis van ernstige ventriculaire aritmie (dwz ventriculaire tachycardie of ventriculaire fibrillatie)
  • Hartritmestoornissen waarvoor antiaritmica nodig zijn

  • Voorgeschiedenis van coronaire of perifere bypass-transplantaat binnen 6 maanden

    3. Significante trombo-embolische of vasculaire aandoeningen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; kathetergerelateerde trombose valt hier NIET onder. Significante trombo-embolische of vasculaire aandoeningen omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

  • Diepe veneuze trombose
  • Longembolie
  • Cerebrovasculair accident (CVA) of voorbijgaande ischemische aanval (TIA)

  • Symptomatische perifere vasculaire ziekte

    4. Proefpersonen met niet-genezende wonden, actieve maagzweren of niet-genezende botbreuken.

    5. Bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie.

    6. Bekende overgevoeligheid voor behandeling met fluoropyrimidine of voor 5-fluorouracil.

    7. Bekend onvermogen om capecitabine (Xeloda®) te verdragen vanwege onaanvaardbare toxiciteiten.

    8. Ernstige actieve infectie (inclusief actieve hepatitis B of hepatitis C) of infectie waarvoor parenterale antibiotica nodig zijn.

    9. Onvoldoende herstel van een eerdere chirurgische ingreep of grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

    10. Significante bloedingsstoornissen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Hematemesis, hematochezia, melena of andere gastro-intestinale bloedingen
  • Bloedspuwing of andere longbloedingen

  • Hematurie of andere urogenitale bloedingen

    11. Momenteel actieve tweede primaire maligniteit, waaronder hematologische maligniteiten (leukemie, lymfoom, multipel myeloom, enz.), anders dan niet-melanome huidkanker, niet-gemetastaseerde prostaatkanker, in situ baarmoederhalskanker en ductaal of lobulair carcinoom in situ van de borst. Proefpersonen worden niet geacht een momenteel actieve maligniteit te hebben als ze de antikankertherapie hebben voltooid en >2 jaar ziektevrij zijn geweest.

    12. Zwangere of zogende vrouwtjes.

    13. Bekende bijkomende genetische of verworven immuunsuppressieziekte zoals HIV.

    14. Centraal gelegen longkanker, of bewijs van een solide tumor die grote bloedvaten binnendringt op beeldvorming.

    15. Malabsorptie, ongecontroleerd braken of diarree, of een ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt en die de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen zou kunnen verstoren, of onvermogen om orale geneesmiddelen in te slikken.

Geneesmiddelen en behandelingen die moeten worden uitgesloten

1. Chemotherapie, biologische therapie (waaronder cytokines, signaaltransductieremmers, monoklonale antilichamen), immunotherapie of enige andere therapie voor solide tumoren.

2. Systemische hormoontherapie, met uitzondering van:

   • Hormonale therapie voor eetluststimulatie of anticonceptie
   • Nasale, oogheelkundige, geïnhaleerde en lokale steroïdepreparaten
   • Androgeenonderdrukkingstherapie voor niet-gemetastaseerd prostaatcarcinoom
   • Hormoonvervangende therapie voor aandoeningen zoals bijnierinsufficiëntie, hypothyreoïdie, diabetes, enz.
   • Onderhoudstherapie met lage doses steroïden (equivalent van prednison ≤ 10 mg/dag) voor andere aandoeningen
3. Behandeling met radiotherapie (beperkte radiotherapie waarbij ≤ 25% van het beenmerg is betrokken kan worden toegestaan ​​voor palliatieve doeleinden na overleg met de medische monitor. Behandeling met studiegeneesmiddelen (tivozanib en capecitabine) moet worden gestopt tijdens radiotherapie).
4. Kruidenpreparaten/-supplementen (waaronder dagelijkse multivitaminen-/mineralensupplementen met kruidenbestanddelen).
5. Behandeling met volledige dosis orale anticoagulantia zoals warfarine, acenocoumarol, fenprocoumon of soortgelijke middelen. Als u eerder dit soort middelen hebt gekregen, is een minimale wash-out van 1 week en een gedocumenteerde INR van ≤ 1,5 vereist voordat met de behandeling wordt begonnen. Volledige dosis antistolling met heparine met laag molecuulgewicht of ongefractioneerde heparine subcutaan toegediend is toegestaan. Een lage dosis orale anticoagulantia (bijv. 1-2 mg/dag warfarine) is toegestaan, mits de INR tijdens het onderzoek ≤ 1,5 blijft.