Um teste de Tivozanib (AV-951) em combinação com capecitabina (Xeloda®) em indivíduos com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Idade igual ou superior a 18 anos, de ambos os sexos e de qualquer raça.
2. Malignidade de tumor sólido confirmada histológica ou citologicamente.
3. Coortes de escalonamento de dose: Malignidade de tumor sólido avançado (localmente avançado ou metastático) que recidivou ou progrediu após a terapia padrão ou para a qual não existe terapia padrão atualmente, ou para o qual o indivíduo não é candidato a - terapia padrão ou não deseja se submeter a terapia padrão terapia.
4. Coorte de expansão MTD: Os indivíduos devem ter câncer de mama ou colorretal localmente avançado ou metastático com ou sem terapia sistêmica anterior.
5. Desempenho ECOG ≤ 2 (Apêndice B) e expectativa de vida ≥ 3 meses.
6. Doença que não é passível de intervenção cirúrgica curativa, seja por não ressecabilidade do tumor ou por contraindicações médicas.
7. Os indivíduos inscritos na coorte de expansão MTD devem ter doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) Versão 1.0.

8. Pelo menos 4 semanas desde:

   • Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou terapia direcionada ao receptor de VEGF

   • Quimioterapia (6 semanas desde uso anterior de mitomicina C ou nitrosouréias)
   • Imunoterapia (por exemplo, IL-2, IFN, etc.) ou terapia biológica (por exemplo, anticorpos monoclonais)
   • Agentes de investigação

9. Pelo menos 2 semanas desde:

   • Terapia hormonal sistêmica (com exceção da terapia de reposição hormonal ou terapia com esteroides de baixa dose, conforme descrito em Medicamentos e tratamentos a serem excluídos)
   • Preparações fitoterápicas (incluindo suplementos multivitamínicos/minerais diários contendo componentes fitoterápicos)
10. Pelo menos 2 semanas desde a radioterapia anterior para ≤ 25% da medula óssea, ou pelo menos 4 semanas desde a radioterapia anterior para > 25% da medula óssea.
11. Se mulher e com potencial para engravidar, documentação de teste de gravidez negativo antes da inscrição.
12. Indivíduos do sexo feminino na pré-menopausa sexualmente ativos (e parceiras de indivíduos do sexo masculino) devem usar medidas contraceptivas adequadas, durante o estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Todos os indivíduos férteis (e seus parceiros) devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz. O controle de natalidade eficaz inclui (a) DIU mais um método de barreira; ou (b) 2 métodos de barreira. Métodos de barreira eficazes são preservativos masculinos ou femininos, diafragmas e espermicidas (cremes ou géis que contêm uma substância química para matar o esperma). (Observação: contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e não são considerados eficazes para este estudo).
13. Função hematológica adequada evidenciada por Hg ≥ 9g/dL, WBC ≥ 3.000 por mm3, CAN ≥ 1.500 por mm3 e contagem de plaquetas ≥ 100.000 por mm3.
14. Função hepática adequada, evidenciada por um nível sérico de bilirrubina ≤1,5 ​​× LSN (exceto na conhecida Síndrome de Gilbert) e níveis séricos de AST/ALT ≤2,5 × LSN (ou ≤5 × LSN para indivíduos com metástase hepática conhecida).
15. Função renal adequada evidenciada por um nível de creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN (indivíduos com nível de creatinina sérica >1,5 x LSN com depuração de creatinina calculada > 50 mL/min de acordo com a equação de Cockcroft-Gault serão elegíveis).
16. Proteinúria ≤3+ por urinálise ou fita reagente (indivíduos com proteinúria >3+ podem ser submetidos a proteína na urina de 24 horas e serão elegíveis se a proteína for <2 g/24h)
17. Parâmetros de coagulação adequados: PTT ≤ 1,5 x LSN e INR ≤ 1,5
18. Capacidade de dar consentimento informado por escrito e cumprir os requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

• 1. Malignidades primárias do SNC ou metástases do SNC; indivíduos com metástase cerebral previamente tratada serão permitidos se a metástase cerebral estiver estável sem tratamento com esteroides por pelo menos 3 meses após o tratamento anterior (radioterapia ou cirurgia). Indivíduos com sintomas de metástases no SNC ou histórico devem fazer uma tomografia computadorizada ou ressonância magnética, incluindo o cérebro durante a triagem.

  2. Doença cardiovascular significativa, incluindo:

  • Insuficiência ventricular esquerda clinicamente sintomática ativa

  • Hipertensão não controlada: pressão arterial sistólica > 140 mmHg ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg em uso de 2 ou mais medicamentos anti-hipertensivos. Nota: O início ou ajuste da(s) medicação(ões) anti-hipertensiva(s) é permitido durante o período de triagem, a fim de controlar a PA de um sujeito antes de iniciar o tratamento. A pressão arterial deve ser reavaliada em duas ocasiões com intervalo mínimo de 1 hora. Os valores de PAS/PAD de cada avaliação da pressão arterial devem ser ≤ 140/90 mmHg para que um sujeito seja elegível para o estudo
  • Infarto do miocárdio, angina grave ou instável dentro de 6 meses antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo
  • História de arritmia ventricular grave (ou seja, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular)
  • Arritmias cardíacas que requerem medicamentos antiarrítmicos

  • História de cirurgia de revascularização miocárdica ou periférica nos últimos 6 meses

    3. Distúrbios tromboembólicos ou vasculares significativos dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo; isso NÃO inclui trombose relacionada ao cateter. Distúrbios tromboembólicos ou vasculares significativos incluem, mas não estão limitados a:

  • Trombose venosa profunda
  • Embolia pulmonar
  • Acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório (AIT)

  • Doença vascular periférica sintomática

    4. Indivíduos com feridas que não cicatrizam, úlceras pépticas ativas ou fraturas ósseas não cicatrizadas.

    5. Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD).

    6. Hipersensibilidade conhecida à terapia com fluoropirimidina ou 5-fluorouracil.

    7. Incapacidade conhecida de tolerar capecitabina (Xeloda®) devido a toxicidades inaceitáveis.

    8. Infecção ativa grave (incluindo Hepatite B ou Hepatite C ativa) ou infecção que requeira antibióticos parenterais.

    9. Recuperação inadequada de qualquer procedimento cirúrgico anterior ou procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo.

    10. Distúrbios hemorrágicos significativos dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo, incluindo, entre outros:

  • Hematêmese, hematoquezia, melena ou outro sangramento gastrointestinal
  • Hemoptise ou outro sangramento pulmonar

  • Hematúria ou outro sangramento geniturinário

    11. Segunda malignidade primária atualmente ativa, incluindo malignidades hematológicas (leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, etc.), exceto câncer de pele não melanoma, câncer de próstata não metastático, câncer cervical in situ e carcinoma ductal ou lobular in situ do seio. Os indivíduos não são considerados como tendo uma malignidade atualmente ativa se concluíram a terapia anti-câncer e estão livres da doença por > 2 anos.

    12. Fêmeas grávidas ou lactantes.

    13. Doença de imunossupressão genética ou adquirida concomitante conhecida, como HIV.

    14. Câncer de pulmão localizado centralmente ou evidência de tumor sólido invadindo os principais vasos sanguíneos na imagem.

    15. Má absorção, vômitos ou diarreia descontrolados, ou qualquer doença que afete significativamente a função gastrointestinal que possa interferir na absorção dos medicamentos do estudo ou incapacidade de engolir os medicamentos orais.

Drogas e tratamentos a serem excluídos

1. Quimioterapia, terapia biológica (incluindo citocinas, inibidores de transdução de sinal, anticorpos monoclonais), imunoterapia ou qualquer outra terapia para tumores sólidos.

2. Terapia hormonal sistêmica, com exceção de:

   • Terapia hormonal para estimulação do apetite ou contracepção
   • Preparações esteróides nasais, oftálmicas, inaladas e tópicas
   • Terapia de supressão androgênica para carcinoma de próstata não metastático
   • Terapia de reposição hormonal para condições como insuficiência adrenal, hipotireoidismo, diabetes, etc.
   • Terapia com esteroides de manutenção em baixa dose (equivalente a prednisona ≤ 10 mg/dia) para outras condições
3. O tratamento com radioterapia (radioterapia limitada envolvendo ≤ 25% da medula óssea pode ser permitido para fins paliativos após consulta com o monitor médico. O tratamento com os medicamentos do estudo (tivozanibe e capecitabina) deve ser interrompido durante a radioterapia).
4. Preparações/suplementos de ervas (incluindo suplementos multivitamínicos/minerais diários contendo componentes de ervas).
5. Tratamento com anticoagulantes orais de dose completa, como varfarina, acenocumarol, femprocumon ou agentes similares. Se estiver recebendo anteriormente esses tipos de agentes, será necessário um washout mínimo de 1 semana e um INR documentado de ≤ 1,5 antes do início da terapia. A anticoagulação de dose completa com heparina de baixo peso molecular ou heparina não fracionada administrada por via subcutânea é permitida. A anticoagulação oral em baixa dose (por exemplo, 1-2 mg/dia de varfarina) é permitida desde que o INR permaneça ≤ 1,5 durante o estudo.