Badanie Tiwozanibu (AV-951) w skojarzeniu z kapecytabiną (Xeloda®) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18 lat lub więcej, dowolnej płci i dowolnej rasy.
2. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony nowotwór lity.
3. Kohorty, w których zwiększa się dawkę: Zaawansowany nowotwór lity (miejscowo zaawansowany lub z przerzutami), który wystąpił nawrót lub progresja po standardowym leczeniu lub dla którego obecnie nie istnieje standardowa terapia lub pacjent nie jest kandydatem do standardowej terapii lub nie chce poddać się standardowemu leczeniu terapia.
4. Kohorta ekspansyjna MTD: pacjenci muszą mieć lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi lub jelita grubego z wcześniejszą terapią ogólnoustrojową lub bez niej.
5. Wydajność ECOG ≤ 2 (Załącznik B) i oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.
6. Choroba, która nie jest podatna na leczniczą interwencję chirurgiczną ze względu na nieresekcyjność guza lub przeciwwskazania medyczne.
7. Pacjenci włączeni do kohorty ekspansji MTD muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.0.

8. Co najmniej 4 tygodnie od:

   • Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) lub terapia ukierunkowana na receptor VEGF

   • Chemioterapia (6 tygodni od wcześniejszej mitomycyny C lub nitrozomoczników)
   • Immunoterapia (np. IL-2, IFN itp.) lub terapia biologiczna (np. przeciwciała monoklonalne)
   • Agenci śledczy

9. Co najmniej 2 tygodnie od:

   • Ogólnoustrojowa terapia hormonalna (z wyjątkiem hormonalnej terapii zastępczej lub terapii sterydami w małych dawkach, jak opisano w Leki i metody leczenia, które należy wykluczyć)
   • Preparaty ziołowe (w tym codzienne suplementy multiwitaminowe/mineralne zawierające składniki ziołowe)
10. Co najmniej 2 tygodnie od poprzedniej radioterapii do ≤ 25% szpiku kostnego lub co najmniej 4 tygodnie od poprzedniej radioterapii do > 25% szpiku kostnego.
11. Jeśli kobieta jest w wieku rozrodczym, dokumentacja negatywnego testu ciążowego przed zapisaniem.
12. Aktywne seksualnie kobiety przed menopauzą (i partnerki mężczyzn) muszą stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne podczas badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Wszystkie płodne pacjentki (i ich partnerzy) muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Skuteczna antykoncepcja obejmuje (a) wkładkę wewnątrzmaciczną plus jedną metodę mechaniczną; lub b) 2 metody barierowe. Skutecznymi metodami barierowymi są prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet, diafragmy i środki plemnikobójcze (kremy lub żele zawierające substancję chemiczną zabijającą plemniki). (Uwaga: interakcje cytochromu P450 mogą wpływać na doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne i nie są uważane za skuteczne w tym badaniu).
13. Odpowiednia czynność hematologiczna, o czym świadczy Hg ≥ 9 g/dl, WBC ≥ 3000 na mm3, ANC ≥ 1500 na mm3 i liczba płytek krwi ≥ 100 000 na mm3.
14. Odpowiednia czynność wątroby potwierdzona stężeniem bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN (z wyjątkiem znanego zespołu Gilberta) i stężeniem AST/ALT w surowicy ≤2,5 × GGN (lub ≤5 × GGN u pacjentów z rozpoznanymi przerzutami do wątroby).
15. Odpowiednia czynność nerek potwierdzona stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN (osobnicy ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 × GGN z obliczonym klirensem kreatyniny > 50 ml/min zgodnie z równaniem Cockcrofta-Gaulta będą kwalifikowani).
16. Białkomocz ≤3+ na podstawie analizy moczu lub testu paskowego moczu (pacjenci z białkomoczem >3+ mogą zostać poddani badaniu białka moczu w ciągu 24 godzin i kwalifikują się, jeśli białko wynosi <2 g/24 godziny)
17. Odpowiednie parametry krzepnięcia: PTT ≤ 1,5 x ULN i INR ≤ 1,5
18. Umiejętność wyrażenia pisemnej świadomej zgody i przestrzegania wymagań protokołu.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Pierwotne nowotwory OUN lub przerzuty do OUN; osoby z wcześniej leczonym przerzutem do mózgu będą dopuszczone, jeśli przerzut do mózgu był stabilny bez leczenia sterydami przez co najmniej 3 miesiące po wcześniejszym leczeniu (radioterapia lub operacja). Osoby z objawami przerzutów do OUN lub w wywiadzie muszą mieć wykonane tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny, w tym mózg, podczas badania przesiewowego.

  2. Poważna choroba układu krążenia, w tym:

  • Aktywna, klinicznie objawowa niewydolność lewej komory

  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze: Skurczowe ciśnienie krwi > 140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg przy 2 lub więcej lekach przeciwnadciśnieniowych. Uwaga: Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone w okresie przesiewowym w celu kontrolowania BP pacjenta przed rozpoczęciem leczenia. Ciśnienie krwi należy ponownie mierzyć dwukrotnie, w odstępie co najmniej 1 godziny. Wartości SBP / DBP z każdej oceny ciśnienia krwi muszą wynosić ≤ 140/90 mmHg, aby pacjent kwalifikował się do badania
  • Zawał mięśnia sercowego, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Historia poważnych arytmii komorowych (tj. częstoskurcz komorowy lub migotanie komór)
  • Zaburzenia rytmu serca wymagające leków antyarytmicznych

  • Historia pomostowania aortalno-wieńcowego lub obwodowego w ciągu 6 miesięcy

    3. Istotne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe lub naczyniowe w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; NIE obejmuje to zakrzepicy związanej z cewnikiem. Istotne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe lub naczyniowe obejmują między innymi:

  • Zakrzepicy żył głębokich
  • Zatorowość płucna
  • Incydent naczyniowo-mózgowy (CVA) lub przemijający atak niedokrwienny (TIA)

  • Objawowa choroba naczyń obwodowych

    4. Pacjenci z niegojącymi się ranami, czynnymi wrzodami trawiennymi lub niewygojonymi złamaniami kości.

    5. Znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD).

    6. Znana nadwrażliwość na leczenie fluoropirymidyną lub 5-fluorouracylem.

    7. Znana nietolerancja kapecytabiny (Xeloda®) z powodu niedopuszczalnej toksyczności.

    8. Ciężka czynna infekcja (w tym czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C) lub infekcja wymagająca antybiotykoterapii pozajelitowej.

    9. Niewystarczający powrót do zdrowia po jakimkolwiek wcześniejszym zabiegu chirurgicznym lub poważnym zabiegu chirurgicznym w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

    10. Istotne zaburzenia krwawienia w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, w tym między innymi:

  • Krwawe wymioty, hematochezia, smołowate stolce lub inne krwawienia z przewodu pokarmowego
  • Krwioplucie lub inne krwawienie z płuc

  • Krwiomocz lub inne krwawienia z dróg moczowo-płciowych

    11. Obecnie czynny drugi pierwotny nowotwór złośliwy, w tym nowotwory hematologiczne (białaczka, chłoniak, szpiczak mnogi itp.), inne niż nieczerniakowe raki skóry, rak gruczołu krokowego bez przerzutów, rak szyjki macicy in situ oraz rak przewodowy lub zrazikowy in situ pierś. Nie uważa się, że pacjentów ma obecnie aktywny nowotwór złośliwy, jeśli ukończyli terapię przeciwnowotworową i nie chorowali przez ponad 2 lata.

    12. Samice w ciąży lub karmiące.

    13. Znana współistniejąca genetyczna lub nabyta choroba immunosupresyjna, taka jak HIV.

    14. Centralnie zlokalizowany rak płuca lub dowód obecności guza litego naciekającego główne naczynia krwionośne w badaniu obrazowym.

    15. Złe wchłanianie, niekontrolowane wymioty lub biegunka lub jakakolwiek choroba znacząco wpływająca na funkcje przewodu pokarmowego, która mogłaby zakłócać wchłanianie badanych leków lub niezdolność do połknięcia leków doustnych.

Leki i zabiegi, które należy wykluczyć

1. Chemioterapia, terapia biologiczna (w tym cytokiny, inhibitory transdukcji sygnału, przeciwciała monoklonalne), immunoterapia lub jakakolwiek inna terapia guzów litych.

2. Ogólnoustrojowa terapia hormonalna, z wyjątkiem:

   • Terapia hormonalna w celu pobudzenia apetytu lub antykoncepcji
   • Preparaty sterydowe do nosa, oczu, inhalacji i miejscowo
   • Terapia supresji androgenów w przypadku raka prostaty bez przerzutów
   • Hormonalna terapia zastępcza w stanach takich jak niewydolność kory nadnerczy, niedoczynność tarczycy, cukrzyca itp.
   • Terapia podtrzymująca małymi dawkami steroidów (odpowiednik prednizonu ≤ 10 mg/dobę) w innych stanach
3. Leczenie radioterapią (radioterapia ograniczona do ≤ 25% szpiku kostnego może być dopuszczona w celach paliatywnych po konsultacji z monitorującym. Leczenie badanymi lekami (tiwozanibem i kapecytabiną) należy przerwać na czas radioterapii).
4. Preparaty/suplementy ziołowe (w tym codzienny suplement multiwitaminowy/mineralny zawierający składniki ziołowe).
5. Leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi w pełnej dawce, takimi jak warfaryna, acenokumarol, fenprokumon lub podobne środki. W przypadku wcześniejszego otrzymywania tego typu środków, przed rozpoczęciem terapii wymagane będzie co najmniej 1 tydzień wypłukiwania i udokumentowany INR ≤ 1,5. Dozwolona jest antykoagulacja pełną dawką heparyny drobnocząsteczkowej lub heparyny niefrakcjonowanej podawanej podskórnie. Niskie dawki doustnych antykoagulantów (np. 1-2 mg/dzień warfaryny) są dozwolone pod warunkiem, że podczas badania INR pozostaje ≤ 1,5.