Zkouška tivozanibu (AV-951) v kombinaci s kapecitabinem (Xeloda®) u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 let nebo starší, jakéhokoli pohlaví a jakékoli rasy.
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzená malignita solidního tumoru.
3. Skupiny s eskalací dávky: Pokročilá malignita solidního nádoru (lokálně pokročilá nebo metastazující), která se po standardní léčbě recidivovala nebo progredovala nebo pro kterou v současné době neexistuje žádná standardní léčba, nebo pro kterou pacient není kandidátem na standardní léčbu nebo není ochoten podstoupit standardní léčbu. terapie.
4. MTD expanzní kohorta: Subjekty musí mít lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom prsu nebo kolorektální karcinom s předchozí systémovou terapií nebo bez ní.
5. Výkon ECOG ≤ 2 (příloha B) a očekávaná délka života ≥ 3 měsíce.
6. Onemocnění, které není přístupné kurativnímu chirurgickému zákroku, a to buď z důvodu neresekability nádoru nebo kvůli lékařským kontraindikacím.
7. Subjekty zapsané do expanzní kohorty MTD musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.0.

8. Minimálně 4 týdny od:

   • Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) nebo terapie řízená receptorem VEGF

   • Chemoterapie (6 týdnů od předchozího mitomycinu C nebo nitrosomočoviny)
   • Imunoterapie (např. IL-2, IFN atd.) nebo biologická terapie (např. monoklonální protilátky)
   • Vyšetřovací agenti

9. Minimálně 2 týdny od:

   • Systémová hormonální terapie (s výjimkou hormonální substituční terapie nebo nízkodávkové steroidní terapie, jak je popsáno v části Léky a léčby, které mají být vyloučeny)
   • Bylinné přípravky (včetně denních multivitaminových/minerálních doplňků obsahujících bylinné složky)
10. Nejméně 2 týdny od předchozí radioterapie na ≤ 25 % kostní dřeně nebo alespoň 4 týdny od předchozí radioterapie na > 25 % kostní dřeně.
11. Pokud je žena a je ve fertilním věku, před zápisem doložte negativní těhotenský test.
12. Sexuálně aktivní premenopauzální ženské subjekty (a partnerky mužských subjektů) musí během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku používat adekvátní antikoncepční opatření. Všechny plodné subjekty (a jejich partneři) musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce. Účinná antikoncepce zahrnuje (a) IUD plus jednu bariérovou metodu; nebo (b) 2 bariérové ​​metody. Účinnými bariérovými metodami jsou mužské nebo ženské kondomy, diafragmy a spermicidy (krémy nebo gely, které obsahují chemickou látku zabíjející spermie). (Poznámka: Perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450 a nejsou pro tuto studii považovány za účinné.)
13. Adekvátní hematologická funkce, o čemž svědčí Hg ≥ 9 g/dl, WBC ≥ 3000 na mm3, ANC ≥ 1500 na mm3 a počet krevních destiček ≥ 100 000 na mm3.
14. Adekvátní jaterní funkce, o čemž svědčí hladina bilirubinu v séru ≤ 1,5 × ULN (kromě známého Gilbertova syndromu) a hladiny AST/ALT v séru ≤ 2,5 × ULN (nebo ≤ 5 × ULN u subjektů se známými metastázami v játrech).
15. Adekvátní renální funkce doložená hladinou kreatininu v séru ≤ 1,5 × ULN (vhodní budou jedinci s hladinou kreatininu v séru > 1,5 × ULN s vypočtenou clearance kreatininu > 50 ml/min podle rovnice Cockcroft-Gault).
16. Proteinurie ≤ 3+ pomocí analýzy moči nebo proužku moči (subjekty s proteinurií > 3 + mohou podstoupit 24hodinovou bílkovinu v moči a budou vhodné, pokud je bílkovina < 2 g/24 hodin)
17. Adekvátní parametry koagulace: PTT ≤ 1,5 x ULN a INR ≤ 1,5
18. Schopnost dát písemný informovaný souhlas a splnit požadavky protokolu.

Kritéria vyloučení:

• 1. Primární malignity CNS nebo metastázy CNS; subjektům s dříve léčenými metastázami v mozku bude povoleno, pokud metastázy v mozku byly stabilní bez léčby steroidy po dobu alespoň 3 měsíců po předchozí léčbě (radioterapie nebo operace). Subjekty se symptomy metastáz do CNS nebo anamnézou musí mít během screeningu CT nebo MRI sken včetně mozku.

  2. Významné kardiovaskulární onemocnění, včetně:

  • Aktivní klinicky symptomatické selhání levé komory

  • Nekontrolovaná hypertenze: Systolický krevní tlak > 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg při 2 nebo více antihypertenzních lécích. Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena během období screeningu za účelem kontroly TK subjektu před zahájením léčby. Krevní tlak musí být znovu změřen ve dvou případech, které jsou od sebe vzdáleny minimálně 1 hodina. Aby byl subjekt způsobilý pro studii, musí být hodnoty SBP/DBP z každého hodnocení krevního tlaku ≤ 140/90 mmHg.
  • Infarkt myokardu, těžká nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před podáním první dávky studovaného léku
  • Závažná komorová arytmie v anamnéze (tj. komorová tachykardie nebo ventrikulární fibrilace)
  • Srdeční arytmie vyžadující antiarytmické léky

  • Anamnéza bypassu koronárních nebo periferních tepen do 6 měsíců

    3. Významné tromboembolické nebo vaskulární poruchy během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku; nezahrnuje trombózu související s katetrem. Významné tromboembolické nebo vaskulární poruchy zahrnují, ale nejsou omezeny na:

  • Hluboká žilní trombóza
  • Plicní embolie
  • Cévní mozková příhoda (CVA) nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA)

  • Symptomatické onemocnění periferních cév

    4. Subjekty s nehojícími se ranami, aktivními peptickými vředy nebo nezhojenými zlomeninami kostí.

    5. Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).

    6. Známá přecitlivělost na léčbu fluoropyrimidinem nebo na 5-fluorouracil.

    7. Známá neschopnost tolerovat kapecitabin (Xeloda®) kvůli nepřijatelným toxicitám.

    8. Závažná aktivní infekce (včetně aktivní hepatitidy B nebo hepatitidy C) nebo infekce vyžadující parenterální antibiotika.

    9. Neadekvátní zotavení z jakéhokoli předchozího chirurgického zákroku nebo velkého chirurgického zákroku během 4 týdnů před podáním první dávky studovaného léku.

    10. Významné krvácivé poruchy během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku, včetně, ale bez omezení na:

  • Hematemeze, hematochezie, melena nebo jiné gastrointestinální krvácení
  • Hemoptýza nebo jiné plicní krvácení

  • Hematurie nebo jiné genitourinární krvácení

    11. V současné době aktivní druhá primární malignita, včetně hematologických malignit (leukémie, lymfom, mnohočetný myelom atd.), jiné než nemelanomové rakoviny kůže, nemetastazující rakovina prostaty, in situ rakovina děložního čípku a duktální nebo lobulární karcinom in situ prsa. Subjekty se nepovažují za aktuálně aktivní malignitu, pokud dokončily protirakovinnou terapii a byly bez onemocnění déle než 2 roky.

    12. Březí nebo kojící samice.

    13. Známá průvodní genetická nebo získaná imunosupresivní choroba, jako je HIV.

    14. Centrálně lokalizovaná rakovina plic nebo důkaz solidního nádoru napadajícího hlavní krevní cévy při zobrazení.

    15. Malabsorpce, nekontrolované zvracení nebo průjem nebo jakékoli onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce, které by mohlo interferovat s vstřebáváním studovaných léků nebo neschopnost polykat léky perorálně.

Léky a léčby, které mají být vyloučeny

1. Chemoterapie, biologická terapie (včetně cytokinů, inhibitorů přenosu signálu, monoklonálních protilátek), imunoterapie nebo jakákoli jiná terapie solidních nádorů.

2. Systémová hormonální terapie, s výjimkou:

   • Hormonální terapie pro stimulaci chuti k jídlu nebo antikoncepce
   • Nosní, oční, inhalační a topické steroidní přípravky
   • Androgenní supresní terapie u nemetastatického karcinomu prostaty
   • Hormonální substituční terapie u stavů, jako je nedostatečnost nadledvin, hypotyreóza, diabetes atd.
   • Udržovací léčba nízkými dávkami steroidů (ekvivalent prednisonu ≤ 10 mg/den) pro jiná onemocnění
3. Léčba radioterapií (omezená radioterapie zahrnující ≤ 25 % kostní dřeně může být povolena pro paliativní účely po konzultaci s lékařem. Léčba studovanými léky (tivozanib a kapecitabin) musí být během radioterapie ukončena).
4. Bylinné přípravky/doplňky (včetně denního multivitaminového/minerálního doplňku obsahujícího bylinné složky).
5. Léčba plnou dávkou perorálních antikoagulancií, jako je warfarin, acenokumarol, fenprokumon nebo podobná činidla. Pokud jste dříve dostávali tyto typy látek, bude před zahájením léčby vyžadována minimální vymývací doba 1 týden a dokumentované INR ≤ 1,5. Je povolena plná dávka antikoagulace nízkomolekulárním heparinem nebo nefrakcionovaným heparinem podávaným subkutánně. Nízká dávka perorální antikoagulace (např. 1-2 mg/den warfarinu) je povolena za předpokladu, že INR zůstane během studie ≤ 1,5.