Tivozanib (AV-951) 联合卡培他滨 (Xeloda®) 在晚期实体瘤患者中的试验

纳入标准：

1. 年满 18 岁，不分性别，不分种族。
2. 经组织学或细胞学证实的实体瘤恶性肿瘤。
3. 剂量递增队列：标准治疗后复发或进展的晚期实体瘤恶性肿瘤（局部晚期或转移性），或目前不存在标准治疗，或受试者不适合标准治疗，或不愿接受标准治疗治疗。
4. MTD 扩展队列：受试者必须患有局部晚期或转移性乳腺癌或结直肠癌，有或没有先前的全身治疗。
5. ECOG 性能 ≤ 2（附录 B）且预期寿命 ≥ 3 个月。
6. 由于肿瘤的不可切除性或医学禁忌症，不适合治愈性手术干预的疾病。
7. 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.0 版，参加 MTD 扩展队列的受试者必须患有可测量的疾病。

8. 至少 4 周以来：

   • 血管内皮生长因子 (VEGF) 或 VEGF 受体定向治疗

   • 化疗（自先前使用丝裂霉素 C 或亚硝基脲后 6 周）
   • 免疫疗法（如 IL-2、IFN 等）或生物疗法（如单克隆抗体）
   • 研究药物

9. 至少两周后：

   • 全身性激素治疗（激素替代疗法或低剂量类固醇疗法除外，如要排除的药物和治疗中所述）
   • 草药制剂（包括含有草药成分的每日多种维生素/矿物质补充剂）
10. 自上次放射治疗后至少 2 周至 ≤ 25% 的骨髓，或自上次放射治疗后至少 4 周至 > 25% 的骨髓。
11. 如果是女性且有生育能力，则在入学前提供妊娠试验阴性的文件。
12. 性活跃的绝经前女性受试者（和男性受试者的女性伴侣）必须在研究期间和最后一次研究药物给药后 30 天内采取充分的避孕措施。 所有生育对象（及其伴侣）必须同意使用高效的避孕方法。 有效的避孕措施包括（a）宫内节育器加一种屏障方法；或 (b) 2 种屏障方法。 有效的屏障方法是男用或女用避孕套、隔膜和杀精子剂（含有杀死精子的化学物质的乳膏或凝胶）。 （注意：口服、植入或注射避孕药可能会受到细胞色素 P450 相互作用的影响，因此被认为对本研究无效。）
13. 足够的血液学功能，如 Hg ≥ 9g/dL、WBC ≥ 3000/mm3、ANC ≥ 1500/mm3 和血小板计数 ≥ 100,000/mm3 所证明。
14. 血清胆红素水平≤1.5 × ULN（已知的吉尔伯特综合征除外）和血清 AST/ALT 水平≤2.5 × ULN（或已知肝转移的受试者≤5 × ULN）证明有足够的肝功能。
15. 由血清肌酐水平 ≤ 1.5 × ULN 证明的足够的肾功能（根据 Cockcroft-Gault 方程，血清肌酐水平 > 1.5 x ULN 且计算的肌酐清除率 > 50 mL/min 的受试者将符合资格）。
16. 通过尿液分析或尿液试纸检测蛋白尿 ≤3+（蛋白尿 >3+ 的受试者可能会进行 24 小时尿蛋白检测，如果蛋白<2 g/24hrs 则符合条件）
17. 适当的凝血参数：PTT ≤ 1.5 x ULN 和 INR ≤ 1.5
18. 能够给予书面知情同意并遵守协议要求。

排除标准：

• 1. 原发性中枢神经系统恶性肿瘤或中枢神经系统转移；如果脑转移在先前治疗（放疗或手术）后至少 3 个月内在没有类固醇治疗的情况下保持稳定，则允许接受先前治疗过的脑转移的受试者。 具有中枢神经系统转移症状或病史的受试者必须在筛选期间进行包括大脑在内的 CT 或 MRI 扫描。

  2. 重大心血管疾病，包括：

  • 活动性临床症状性左心室衰竭

  • 未控制的高血压：收缩压 > 140 mmHg 或舒张压 > 90 mmHg，服用 2 种或更多抗高血压药物。 注意：在筛选期间允许开始或调整抗高血压药物，以便在开始治疗之前控制受试者的血压。 必须在间隔至少 1 小时的两次情况下重新评估血压。 每次血压评估的 SBP / DBP 值必须≤ 140/90 mmHg，受试者才有资格参加研究
  • 首次服用研究药物前 6 个月内发生过心肌梗塞、严重或不稳定型心绞痛
  • 严重室性心律失常史（即室性心动过速或室颤）
  • 需要抗心律失常药物治疗的心律失常

  • 6 个月内冠状动脉或外周动脉旁路移植史

    3.首次服用研究药物前6个月内有明显的血栓栓塞或血管疾病；这不包括与导管相关的血栓形成。 严重的血栓栓塞或血管疾病包括但不限于：

  • 深静脉血栓形成
  • 肺栓塞
  • 脑血管意外 (CVA) 或短暂性脑缺血发作 (TIA)

  • 有症状的外周血管疾病

    4. 伤口未愈合、活动性消化性溃疡或骨折未愈者。

    5. 已知二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 缺乏症。

    6. 已知对氟嘧啶治疗或 5-氟尿嘧啶过敏。

    7. 由于不可接受的毒性，已知无法耐受卡培他滨 (Xeloda®)。

    8. 严重的活动性感染（包括活动性乙型肝炎或丙型肝炎）或需要注射抗生素的感染。

    9. 在给予第一剂研究药物之前 4 周内从任何先前的外科手术或主要外科手术中恢复不充分。

    10. 研究药物首次给药前 6 个月内出现明显的出血性疾病，包括但不限于：

  • 呕血、便血、黑便或其他消化道出血
  • 咯血或其他肺部出血

  • 血尿或其他泌尿生殖系统出血

    11.目前活跃的第二原发性恶性肿瘤，包括血液系统恶性肿瘤（白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等），非黑色素瘤皮肤癌、非转移性前列腺癌、原位宫颈癌和原位导管或小叶癌除外胸部。 如果受试者已经完成抗癌治疗并且已无病 2 年以上，则不认为受试者患有当前活动性恶性肿瘤。

    12.怀孕或哺乳期女性。

    13. 已知伴随的遗传性或获得性免疫抑制疾病，如 HIV。

    14. 位于中心的肺癌，或影像学上实体瘤侵犯主要血管的证据。

    15. 吸收不良、无法控制的呕吐或腹泻，或任何严重影响胃肠道功能的疾病，可能会干扰研究药物的吸收，或无法吞咽口服药物。

要排除的药物和治疗

1. 化学疗法、生物疗法（包括细胞因子、信号转导抑制剂、单克隆抗体）、免疫疗法或任何其他实体瘤疗法。

2. 全身性激素治疗，但以下情况除外：

   • 刺激食欲或避孕的激素疗法
   • 鼻腔、眼科、吸入和局部类固醇制剂
   • 非转移性前列腺癌的雄激素抑制治疗
   • 肾上腺功能不全、甲状腺机能减退、糖尿病等疾病的激素替代疗法。
   • 其他情况的低剂量类固醇维持治疗（相当于泼尼松 ≤ 10 mg/天）
3. 放疗治疗（在与医学监测员协商后，出于姑息目的，可允许涉及≤ 25% 骨髓的有限放疗。 放疗期间必须停止使用研究药物（tivozanib 和卡培他滨）进行治疗）。
4. 草药制剂/补充剂（包括含有草药成分的每日复合维生素/矿物质补充剂）。
5. 用全剂量口服抗凝剂治疗，例如华法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素或类似药物。 如果之前接受过这些类型的药物，则在开始治疗之前需要至少 1 周的清除期和记录的 INR ≤ 1.5。 允许皮下给予低分子量肝素或普通肝素进行全剂量抗凝。 如果在研究期间 INR 保持≤ 1.5，则允许低剂量口服抗凝药（例如，1-2 mg/天华法林）。