Et forsøg med Tivozanib (AV-951) i kombination med Capecitabin (Xeloda®) hos forsøgspersoner med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 år eller ældre, af begge køn og af enhver race.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet solid tumor malignitet.
3. Dosiseskaleringskohorter: Avanceret solid tumor malignitet (lokalt fremskreden eller metastatisk), som er gentaget eller fremskreden efter standardbehandling, eller for hvilken der ikke eksisterer nogen standardterapi i øjeblikket, eller som individet ikke er en kandidat til - standardbehandling for, eller som ikke er villig til at gennemgå standardterapi terapi.
4. MTD ekspansionskohorte: Forsøgspersoner skal have lokalt fremskreden eller metastatisk bryst- eller kolorektal cancer med eller uden forudgående systemisk terapi.
5. ECOG ydeevne ≤ 2 (bilag B) og forventet levetid ≥ 3 måneder.
6. Sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgisk indgreb, enten på grund af tumorens manglende resecerbarhed eller medicinske kontraindikationer.
7. Forsøgspersoner, der er tilmeldt MTD-ekspansionskohorten, skal have målbar sygdom i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.0.

8. Mindst 4 uger siden:

   • Vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) eller VEGF-receptorstyret terapi

   • Kemoterapi (6 uger siden tidligere mitomycin C eller nitrosoureas)
   • Immunterapi (f.eks. IL-2, IFN osv.) eller biologisk terapi (f.eks. monoklonale antistoffer)
   • Efterforskningsagenter

9. Mindst 2 uger siden:

   • Systemisk hormonbehandling (med undtagelse af hormonsubstitutionsterapi eller lavdosis steroidbehandling som beskrevet i Lægemidler og behandlinger, der skal udelukkes)
   • Urtepræparater (herunder daglige multivitamin-/mineraltilskud indeholdende urtekomponenter)
10. Mindst 2 uger siden tidligere strålebehandling til ≤ 25 % af knoglemarven, eller mindst 4 uger siden tidligere strålebehandling til > 25 % af knoglemarven.
11. Hvis kvinde og i den fødedygtige alder, dokumentation for negativ graviditetstest før tilmelding.
12. Seksuelt aktive, præmenopausale kvindelige forsøgspersoner (og kvindelige partnere til mandlige forsøgspersoner) skal anvende passende præventionsforanstaltninger, mens de er i undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Alle fertile forsøgspersoner (og deres partnere) skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode. Effektiv prævention omfatter (a) spiral plus én barrieremetode; eller (b) 2 barrieremetoder. Effektive barrieremetoder er mandlige eller kvindelige kondomer, membraner og sæddræbende midler (cremer eller geler, der indeholder et kemikalie til at dræbe sæd). (Bemærk: Orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler kan blive påvirket af cytokrom P450-interaktioner og anses ikke for at være effektive i denne undersøgelse.)
13. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion som påvist ved Hg ≥ 9g/dL, WBC ≥ 3000 pr. mm3, ANC ≥ 1500 pr. mm3 og blodpladetal ≥ 100.000 pr. mm3.
14. Tilstrækkelig leverfunktion som påvist af et serumbilirubinniveau ≤1,5 ​​× ULN (undtagen med kendt Gilberts syndrom) og serum-AST/ALT-niveauer ≤2,5 × ULN (eller ≤5 × ULN for forsøgspersoner med kendt levermetastaser).
15. Tilstrækkelig nyrefunktion som påvist af et serumkreatininniveau ≤ 1,5 × ULN (personer med et serumkreatininniveau >1,5 x ULN med en beregnet kreatininclearance > 50 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-ligningen vil være berettiget).
16. Proteinuri ≤3+ ved urinanalyse eller urinstik (personer med proteinuri >3+ kan gennemgå et 24-timers urinprotein og vil være berettiget, hvis protein er <2 g/24 timer)
17. Tilstrækkelige koagulationsparametre: PTT ≤ 1,5 x ULN og INR ≤ 1,5
18. Evne til at give skriftligt informeret samtykke og overholde protokolkrav.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Primære CNS-maligniteter eller CNS-metastaser; forsøgspersoner med tidligere behandlet hjernemetastaser vil være tilladt, hvis hjernemetastasen har været stabil uden steroidbehandling i mindst 3 måneder efter forudgående behandling (strålebehandling eller operation). Forsøgspersoner med symptomer på CNS-metastaser eller historie skal have en CT- eller MR-scanning inklusive hjernen under screening.

  2. Betydelig hjerte-kar-sygdom, herunder:

  • Aktiv klinisk symptomatisk venstre ventrikelsvigt

  • Ukontrolleret hypertension: Systolisk blodtryk > 140 mmHg eller diastolisk blodtryk >90 mmHg på 2 eller flere antihypertensive medicin. Bemærk: Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin er tilladt i screeningsperioden for at kontrollere et forsøgspersons blodtryk før påbegyndelse af behandling. Blodtrykket skal revurderes ved to lejligheder, der er adskilt med minimum 1 time. SBP/DBP-værdierne fra hver blodtryksvurdering skal være ≤ 140/90 mmHg, for at en forsøgsperson er kvalificeret til undersøgelsen
  • Myokardieinfarkt, svær eller ustabil angina inden for 6 måneder før administration af første dosis af undersøgelseslægemidlet
  • Anamnese med alvorlig ventrikulær arytmi (dvs. ventrikulær takykardi eller ventrikulær fibrillation)
  • Hjertearytmier, der kræver antiarytmisk medicin

  • Anamnese med koronar eller perifer arterie bypass-transplantat inden for 6 måneder

    3. Betydelige tromboemboliske eller vaskulære lidelser inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet; dette inkluderer IKKE kateterrelateret trombose. Væsentlige tromboemboliske eller vaskulære lidelser omfatter, men er ikke begrænset til:

  • Dyb venetrombose
  • Lungeemboli
  • Cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskæmisk anfald (TIA)

  • Symptomatisk perifer vaskulær sygdom

    4. Personer med ikke-helende sår, aktive mavesår eller uhelede knoglebrud.

    5. Kendt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel.

    6. Kendt overfølsomhed over for fluoropyrimidinbehandling eller over for 5-fluorouracil.

    7. Kendt manglende evne til at tolerere capecitabin (Xeloda®) på grund af uacceptable toksiciteter.

    8. Alvorlig aktiv infektion (herunder aktiv Hepatitis B eller Hepatitis C) eller infektion, der kræver parenterale antibiotika.

    9. Utilstrækkelig restitution fra tidligere kirurgiske indgreb eller større kirurgiske indgreb inden for 4 uger før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

    10. Betydelige blødningsforstyrrelser inden for 6 måneder forud for første dosis af forsøgslægemidlet, inklusive men ikke begrænset til:

  • Hæmatemese, hæmatochezia, melena eller anden gastrointestinal blødning
  • Hæmoptyse eller anden lungeblødning

  • Hæmaturi eller anden genitourinær blødning

    11. Aktuelt aktiv anden primær malignitet, herunder hæmatologiske maligniteter (leukæmi, lymfom, multipelt myelom osv.), bortset fra ikke-melanom hudkræft, ikke-metastatisk prostatacancer, in situ livmoderhalskræft og duktalt eller lobulært karcinom in situ af bryst. Forsøgspersoner anses ikke for at have en aktuelt aktiv malignitet, hvis de har afsluttet anti-cancerbehandling og har været sygdomsfri i >2 år.

    12. Drægtige eller diegivende hunner.

    13. Kendt samtidig genetisk eller erhvervet immunsuppressionssygdom såsom HIV.

    14. Centralt placeret lungekræft eller tegn på solid tumor, der invaderer større blodkar ved billeddannelse.

    15. Malabsorption, ukontrolleret opkastning eller diarré eller enhver sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, og som kan interferere med absorptionen af ​​undersøgelseslægemidler eller manglende evne til at sluge orale lægemidler.

Lægemidler og behandlinger skal udelukkes

1. Kemoterapi, biologisk terapi (herunder cytokiner, signaltransduktionshæmmere, monoklonale antistoffer), immunterapi eller enhver anden terapi for solide tumorer.

2. Systemisk hormonbehandling, med undtagelse af:

   • Hormonbehandling til appetitstimulering eller prævention
   • Nasale, oftalmiske, inhalerede og topiske steroidpræparater
   • Androgensuppressionsterapi til ikke-metastatisk prostatakarcinom
   • Hormonerstatningsterapi til tilstande som binyrebarkinsufficiens, hypothyroidisme, diabetes osv.
   • Lavdosis vedligeholdelsessteroidbehandling (svarende til prednison ≤ 10 mg/dag) til andre tilstande
3. Behandling med strålebehandling (begrænset strålebehandling, der involverer ≤ 25 % af knoglemarven, kan tillades til palliative formål efter samråd med den medicinske monitor. Behandling med undersøgelseslægemidler (tivozanib og capecitabin) skal stoppes under strålebehandling).
4. Urtepræparater/kosttilskud (herunder dagligt multivitamin/mineraltilskud indeholdende urtekomponenter).
5. Behandling med fulddosis orale antikoagulantia såsom warfarin, acenocoumarol, fenprocoumon eller lignende midler. Hvis du tidligere har modtaget disse typer midler, vil en minimumsudvaskning på 1 uge og dokumenteret INR på ≤ 1,5 være påkrævet før påbegyndelse af behandlingen. Fulddosis antikoagulering med lavmolekylært heparin eller ufraktioneret heparin administreret subkutant er tilladt. Lavdosis oral antikoagulering (f.eks. 1-2 mg/dag warfarin) er tilladt, forudsat at INR forbliver ≤ 1,5 under undersøgelsen.