Eine Studie mit Tivozanib (AV-951) in Kombination mit Capecitabin (Xeloda®) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 Jahre oder älter, jeden Geschlechts und jeder Rasse.
2. Histologisch oder zytologisch bestätigte Malignität eines soliden Tumors.
3. Dosiseskalationskohorten: Fortgeschrittener solider Malignom (lokal fortgeschritten oder metastasiert), der nach einer Standardtherapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten ist oder für den derzeit keine Standardtherapie existiert oder für den der Patient kein Kandidat für eine Standardtherapie ist oder nicht bereit ist, sich einer Standardtherapie zu unterziehen Therapie.
4. MTD-Erweiterungskohorte: Die Probanden müssen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brust- oder Darmkrebs mit oder ohne vorherige systemische Therapie haben.
5. ECOG-Leistung ≤ 2 (Anhang B) und Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
6. Krankheit, die für einen kurativen chirurgischen Eingriff nicht geeignet ist, entweder aufgrund der Nicht-Resektabilität des Tumors oder aufgrund medizinischer Kontraindikationen.
7. Probanden, die in die MTD-Expansionskohorte aufgenommen werden, müssen eine messbare Krankheit gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.0 haben.

8. Mindestens 4 Wochen seit:

   • Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) oder VEGF-Rezeptor-gerichtete Therapie

   • Chemotherapie (6 Wochen seit vorheriger Mitomycin C oder Nitrosoharnstoffe)
   • Immuntherapie (z. B. IL-2, IFN usw.) oder biologische Therapie (z. B. monoklonale Antikörper)
   • Ermittlungsbeamte

9. Mindestens 2 Wochen seit:

   • Systemische Hormontherapie (mit Ausnahme der Hormonersatztherapie oder niedrig dosierten Steroidtherapie, wie in „Auszuschließende Arzneimittel und Behandlungen“ beschrieben)
   • Kräuterpräparate (einschließlich täglicher Multivitamin-/Mineralstoffzusätze mit pflanzlichen Bestandteilen)
10. Mindestens 2 Wochen seit vorheriger Strahlentherapie auf ≤ 25 % des Knochenmarks oder mindestens 4 Wochen seit vorheriger Strahlentherapie auf > 25 % des Knochenmarks.
11. Wenn weiblich und im gebärfähigen Alter, Dokumentation eines negativen Schwangerschaftstests vor der Einschreibung.
12. Sexuell aktive weibliche Probanden vor der Menopause (und weibliche Partner männlicher Probanden) müssen während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden. Alle fruchtbaren Frauen (und ihre Partner) müssen einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen. Eine wirksame Empfängnisverhütung umfasst (a) IUP plus eine Barrieremethode; oder (b) 2 Barrieremethoden. Wirksame Barrieremethoden sind Kondome für Männer oder Frauen, Diaphragmen und Spermizide (Cremes oder Gele, die eine Chemikalie zum Abtöten von Spermien enthalten). (Hinweis: Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom-P450-Wechselwirkungen beeinflusst werden und werden für diese Studie nicht als wirksam erachtet.)
13. Angemessene hämatologische Funktion, nachgewiesen durch Hg ≥ 9 g/dl, WBC ≥ 3000 pro mm3, ANC ≥ 1500 pro mm3 und Thrombozytenzahl ≥ 100.000 pro mm3.
14. Angemessene Leberfunktion, nachgewiesen durch einen Serum-Bilirubinspiegel ≤ 1,5 × ULN (außer bei bekanntem Gilbert-Syndrom) und Serum-AST/ALT-Spiegeln ≤ 2,5 × ULN (oder ≤ 5 × ULN bei Patienten mit bekannter Lebermetastasierung).
15. Angemessene Nierenfunktion, belegt durch einen Serum-Kreatininspiegel ≤ 1,5 x ULN (Patienten mit einem Serum-Kreatininspiegel > 1,5 x ULN mit einer berechneten Kreatinin-Clearance > 50 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Gleichung sind geeignet).
16. Proteinurie ≤ 3+ durch Urinanalyse oder Urinteststreifen (Personen mit Proteinurie > 3+ können sich einem 24-Stunden-Urinprotein unterziehen und kommen infrage, wenn das Protein < 2 g / 24 Stunden beträgt)
17. Angemessene Gerinnungsparameter: PTT ≤ 1,5 x ULN und INR ≤ 1,5
18. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Protokollanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• 1. Primäre ZNS-Malignome oder ZNS-Metastasen; Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen werden zugelassen, wenn die Hirnmetastasen ohne Steroidbehandlung für mindestens 3 Monate nach vorheriger Behandlung (Strahlentherapie oder Operation) stabil waren. Probanden mit Symptomen von ZNS-Metastasen oder Vorgeschichte müssen während des Screenings einem CT- oder MRT-Scan unterzogen werden, einschließlich des Gehirns.

  2. Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich:

  • Aktives klinisch symptomatisches linksventrikuläres Versagen

  • Unkontrollierte Hypertonie: Systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg unter 2 oder mehr blutdrucksenkenden Medikamenten. Hinweis: Der Beginn oder die Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist während des Untersuchungszeitraums erlaubt, um den Blutdruck eines Probanden vor Beginn der Behandlung zu kontrollieren. Der Blutdruck muss zweimal im Abstand von mindestens 1 Stunde erneut gemessen werden. Die SBP/DBP-Werte aus jeder Blutdruckmessung müssen ≤ 140/90 mmHg sein, damit ein Proband für die Studie in Frage kommt
  • Myokardinfarkt, schwere oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Schwere ventrikuläre Arrhythmie in der Anamnese (d. h. ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern)
  • Herzrhythmusstörungen, die antiarrhythmische Medikamente erfordern

  • Geschichte der koronaren oder peripheren Arterien-Bypass-Operation innerhalb von 6 Monaten

    3. Signifikante thromboembolische oder vaskuläre Störungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; dies schließt keine katheterbedingte Thrombose ein. Signifikante thromboembolische oder vaskuläre Erkrankungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf:

  • Tiefe Venenthrombose
  • Lungenembolie
  • Zerebrovaskulärer Unfall (CVA) oder transitorische ischämische Attacke (TIA)

  • Symptomatische periphere Gefäßerkrankung

    4. Patienten mit nicht heilenden Wunden, aktiven Magengeschwüren oder nicht geheilten Knochenbrüchen.

    5. Bekannter Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD).

    6. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eine Fluoropyrimidin-Therapie oder gegen 5-Fluorouracil.

    7. Bekannte Unverträglichkeit von Capecitabin (Xeloda®) aufgrund nicht akzeptabler Toxizitäten.

    8. Schwere aktive Infektion (einschließlich aktiver Hepatitis B oder Hepatitis C) oder Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert.

    9. Unzureichende Erholung von einem früheren chirurgischen Eingriff oder einem größeren chirurgischen Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments.

    10. Signifikante Blutungsstörungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Hämatemesis, Hämatochezie, Meläna oder andere gastrointestinale Blutungen
  • Hämoptyse oder andere Lungenblutungen

  • Hämaturie oder andere urogenitale Blutungen

    11. Derzeit aktiver sekundärer primärer Malignom, einschließlich hämatologischer Malignome (Leukämie, Lymphom, multiples Myelom usw.), außer nicht-melanozytärem Hautkrebs, nicht-metastasierendem Prostatakrebs, in situ-Zervixkrebs und duktalem oder lobulärem Karzinom in situ des Brust. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer derzeit aktiven Malignität, wenn sie eine Anti-Krebs-Therapie abgeschlossen haben und seit > 2 Jahren krankheitsfrei sind.

    12. Schwangere oder stillende Frauen.

    13. Bekannte begleitende genetische oder erworbene Immunsuppressionserkrankung wie HIV.

    14. Zentral gelegener Lungenkrebs oder Anzeichen eines soliden Tumors, der in große Blutgefäße eindringt, bei der Bildgebung.

    15. Malabsorption, unkontrolliertes Erbrechen oder Durchfall oder jede Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt und die Absorption von Studienmedikamenten beeinträchtigen könnte, oder Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.

Auszuschließende Medikamente und Behandlungen

1. Chemotherapie, biologische Therapie (einschließlich Zytokine, Signaltransduktionshemmer, monoklonale Antikörper), Immuntherapie oder jede andere Therapie bei soliden Tumoren.

2. Systemische Hormontherapie, ausgenommen:

   • Hormontherapie zur Appetitanregung oder Verhütung
   • Nasale, ophthalmologische, inhalative und topische Steroidpräparate
   • Androgensuppressionstherapie bei nichtmetastasiertem Prostatakarzinom
   • Hormonersatztherapie bei Erkrankungen wie Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose, Diabetes etc.
   • Niedrig dosierte Erhaltungstherapie mit Steroiden (Äquivalent von Prednison ≤ 10 mg/Tag) für andere Erkrankungen
3. Behandlung mit Strahlentherapie (begrenzte Strahlentherapie mit ≤ 25 % des Knochenmarks kann nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor zu palliativen Zwecken zugelassen werden. Die Behandlung mit Studienmedikamenten (Tivozanib und Capecitabin) muss während der Strahlentherapie unterbrochen werden).
4. Kräuterpräparate/Ergänzungen (einschließlich täglicher Multivitamin-/Mineralstoffergänzungen mit pflanzlichen Bestandteilen).
5. Behandlung mit oralen Antikoagulanzien in voller Dosis wie Warfarin, Acenocoumarol, Fenprocoumon oder ähnlichen Mitteln. Wenn Sie diese Arten von Wirkstoffen zuvor erhalten haben, ist vor Beginn der Therapie eine Auswaschzeit von mindestens 1 Woche und eine dokumentierte INR von ≤ 1,5 erforderlich. Eine vollständige Antikoagulation mit subkutan verabreichtem niedermolekularem Heparin oder unfraktioniertem Heparin ist zulässig. Eine niedrig dosierte orale Antikoagulation (z. B. 1-2 mg/Tag Warfarin) ist erlaubt, vorausgesetzt, die INR bleibt während der Studie ≤ 1,5.