Un essai du tivozanib (AV-951) en association avec la capécitabine (Xeloda®) chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Âgé de 18 ans ou plus, de l'un ou l'autre sexe et de toute race.
2. Tumeur maligne solide confirmée histologiquement ou cytologiquement.
3. Cohortes d'escalade de dose : Tumeur maligne solide avancée (localement avancée ou métastatique) qui s'est récidivée ou a progressé après un traitement standard ou pour laquelle aucun traitement standard n'existe actuellement, ou pour laquelle le sujet n'est pas candidat à un traitement standard ou ne souhaite pas suivre un traitement standard thérapie.
4. Cohorte d'expansion MTD : les sujets doivent avoir un cancer du sein ou colorectal localement avancé ou métastatique avec ou sans traitement systémique antérieur.
5. Performance ECOG ≤ 2 (Annexe B) ​​et espérance de vie ≥ 3 mois.
6. Maladie qui ne se prête pas à une intervention chirurgicale curative, en raison soit de la non résécabilité de la tumeur, soit de contre-indications médicales.
7. Les sujets inscrits dans la cohorte d'expansion MTD doivent avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.0.

8. Au moins 4 semaines depuis :

   • Thérapie dirigée par le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) ou le récepteur du VEGF

   • Chimiothérapie (6 semaines depuis la mitomycine C ou les nitrosourées antérieures)
   • Immunothérapie (par exemple, IL-2, IFN, etc.) ou thérapie biologique (par exemple, anticorps monoclonaux)
   • Agents enquêteurs

9. Au moins 2 semaines depuis :

   • Hormonothérapie systémique (à l'exception de l'hormonothérapie substitutive ou de la corticothérapie à faible dose comme décrit dans Médicaments et traitements à exclure)
   • Préparations à base de plantes (y compris les suppléments quotidiens de multivitamines/minéraux contenant des composants à base de plantes)
10. Au moins 2 semaines depuis la radiothérapie antérieure sur ≤ 25 % de la moelle osseuse, ou au moins 4 semaines depuis la radiothérapie antérieure sur > 25 % de la moelle osseuse.
11. Si femme et en âge de procréer, documentation d'un test de grossesse négatif avant l'inscription.
12. Les sujets féminins pré-ménopausiques sexuellement actifs (et les partenaires féminines des sujets masculins) doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Tous les sujets fertiles (et leurs partenaires) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace. Le contrôle des naissances efficace comprend (a) le DIU plus une méthode de barrière ; ou (b) 2 méthodes de barrière. Les méthodes de barrière efficaces sont les préservatifs masculins ou féminins, les diaphragmes et les spermicides (crèmes ou gels contenant un produit chimique pour tuer les spermatozoïdes). (Remarque : les contraceptifs oraux, implantables ou injectables peuvent être affectés par les interactions avec le cytochrome P450 et ne sont pas considérés comme efficaces pour cette étude.)
13. Fonction hématologique adéquate comme en témoigne Hg ≥ 9g/dL, WBC ≥ 3000 par mm3, ANC ≥ 1500 par mm3 et numération plaquettaire ≥ 100 000 par mm3.
14. Fonction hépatique adéquate comme en témoigne un taux de bilirubine sérique ≤ 1,5 × LSN (sauf en cas de syndrome de Gilbert connu) et des taux sériques d'AST/ALT ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques connues).
15. Fonction rénale adéquate comme en témoigne un taux de créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN (les sujets ayant un taux de créatinine sérique> 1,5 x LSN avec une clairance de la créatinine calculée> 50 mL / min selon l'équation de Cockcroft-Gault seront éligibles).
16. Protéinurie ≤3+ par analyse d'urine ou jauge d'urine (les sujets avec une protéinurie >3+ peuvent subir une protéine urinaire de 24 heures et seront éligibles si la protéine est <2 g/24h)
17. Paramètres de coagulation adéquats : PTT ≤ 1,5 x LSN et INR ≤ 1,5
18. Capacité à donner un consentement éclairé écrit et à se conformer aux exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

• 1. Malignités primaires du SNC ou métastases du SNC ; les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées seront autorisés si la métastase cérébrale est stable sans traitement stéroïdien depuis au moins 3 mois après un traitement antérieur (radiothérapie ou chirurgie). Les sujets présentant des symptômes de métastases du SNC ou des antécédents doivent subir une tomodensitométrie ou une IRM incluant le cerveau pendant le dépistage.

  2. Maladie cardiovasculaire grave, y compris :

  • Insuffisance ventriculaire gauche active cliniquement symptomatique

  • Hypertension non contrôlée : tension artérielle systolique > 140 mmHg ou tension artérielle diastolique > 90 mmHg sous 2 médicaments antihypertenseurs ou plus. Remarque : L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé pendant la période de dépistage, afin de contrôler la TA d'un sujet avant d'initier le traitement. La pression artérielle doit être réévaluée à deux reprises espacées d'au moins 1 heure. Les valeurs SBP / DBP de chaque évaluation de la pression artérielle doivent être ≤ 140/90 mmHg pour qu'un sujet soit éligible à l'étude
  • Infarctus du myocarde, angor sévère ou instable dans les 6 mois précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude
  • Antécédents d'arythmie ventriculaire grave (c.-à-d. tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire)
  • Troubles du rythme cardiaque nécessitant des médicaments anti-arythmiques

  • Antécédents de pontage aortocoronarien ou périphérique dans les 6 mois

    3. Troubles thromboemboliques ou vasculaires importants dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude ; cela n'inclut PAS la thrombose liée au cathéter. Les troubles thromboemboliques ou vasculaires importants comprennent, sans toutefois s'y limiter :

  • Thrombose veineuse profonde
  • Embolie pulmonaire
  • Accident vasculaire cérébral (AVC) ou accident ischémique transitoire (AIT)

  • Maladie vasculaire périphérique symptomatique

    4. Sujets présentant des plaies non cicatrisantes, des ulcères peptiques actifs ou des fractures osseuses non cicatrisées.

    5. Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).

    6. Hypersensibilité connue au traitement par fluoropyrimidine ou au 5-fluorouracile.

    7. Incapacité connue à tolérer la capécitabine (Xeloda®) en raison de toxicités inacceptables.

    8. Infection active grave (y compris l'hépatite B ou l'hépatite C active) ou infection nécessitant des antibiotiques parentéraux.

    9. Récupération inadéquate de toute intervention chirurgicale antérieure ou intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.

    10. Troubles hémorragiques importants dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Hématémèse, hématochézie, méléna ou autre saignement gastro-intestinal
  • Hémoptysie ou autre saignement pulmonaire

  • Hématurie ou autre saignement génito-urinaire

    11. Second cancer primitif actuellement actif, y compris les hémopathies malignes (leucémie, lymphome, myélome multiple, etc.), autres que les cancers de la peau autres que les mélanomes, le cancer de la prostate non métastatique, le cancer in situ du col de l'utérus et le carcinome canalaire ou lobulaire in situ du Sein. Les sujets ne sont pas considérés comme ayant une malignité actuellement active s'ils ont terminé un traitement anticancéreux et n'ont pas eu de maladie depuis plus de 2 ans.

    12. Femelles gestantes ou allaitantes.

    13. Maladie génétique concomitante connue ou immunosuppression acquise telle que le VIH.

    14. Cancer du poumon situé au centre ou preuve d'une tumeur solide envahissant les principaux vaisseaux sanguins à l'imagerie.

    15. Malabsorption, vomissements ou diarrhée incontrôlés, ou toute maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale qui pourrait interférer avec l'absorption des médicaments à l'étude, ou incapacité à avaler des médicaments oraux.

Médicaments et traitements à exclure

1. Chimiothérapie, thérapie biologique (dont cytokines, inhibiteurs de la transduction du signal, anticorps monoclonaux), immunothérapie ou toute autre thérapie des tumeurs solides.

2. Hormonothérapie systémique, à l'exception de :

   • Hormonothérapie pour la stimulation de l'appétit ou la contraception
   • Préparations stéroïdiennes nasales, ophtalmiques, inhalées et topiques
   • Thérapie de suppression des androgènes pour le carcinome de la prostate non métastatique
   • Traitement hormonal substitutif pour des conditions telles que l'insuffisance surrénalienne, l'hypothyroïdie, le diabète, etc.
   • Corticothérapie d'entretien à faible dose (équivalent de prednisone ≤ 10 mg/jour) pour d'autres affections
3. Traitement par radiothérapie (une radiothérapie limitée impliquant ≤ 25% de la moelle osseuse peut être autorisée à des fins palliatives après consultation du moniteur médical. Le traitement par les médicaments à l'étude (tivozanib et capécitabine) doit être arrêté pendant la radiothérapie).
4. Préparations/suppléments à base de plantes (y compris un supplément quotidien de multivitamines/minéraux contenant des composants à base de plantes).
5. Traitement avec des anticoagulants oraux à dose complète tels que la warfarine, l'acénocoumarol, le fenprocoumone ou des agents similaires. Si vous avez déjà reçu ces types d'agents, un lavage minimum d'une semaine et un INR documenté ≤ 1,5 seront nécessaires avant le début du traitement. Une anticoagulation à pleine dose avec de l'héparine de bas poids moléculaire ou de l'héparine non fractionnée administrée par voie sous-cutanée est autorisée. Une anticoagulation orale à faible dose (p. ex., 1 à 2 mg/jour de warfarine) est autorisée à condition que l'INR reste ≤ 1,5 pendant l'étude.