En utprøving av Tivozanib (AV-951) i kombinasjon med Capecitabin (Xeloda®) hos personer med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Alder 18 år eller eldre, av begge kjønn, og uansett rase.
2. Histologisk eller cytologisk bekreftet solid tumor malignitet.
3. Doseeskaleringskohorter: Avansert solid tumor malignitet (lokalt avansert eller metastatisk) som har gjentatt seg eller progrediert etter standardbehandling eller som det for øyeblikket ikke finnes standardbehandling for, eller som pasienten ikke er en kandidat for - standardbehandling for, eller som ikke er villig til å gjennomgå standardbehandling terapi.
4. MTD ekspansjonskohort: Forsøkspersonene må ha lokalt avansert eller metastatisk bryst- eller tykktarmskreft med eller uten tidligere systemisk terapi.
5. ECOG-ytelse ≤ 2 (vedlegg B) og forventet levealder ≥ 3 måneder.
6. Sykdom som ikke er mottakelig for kurativ kirurgisk intervensjon, enten på grunn av at svulsten ikke kan reseceres eller medisinske kontraindikasjoner.
7. Forsøkspersoner som er registrert i MTD-ekspansjonskohorten må ha målbar sykdom i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.0.

8. Minst 4 uker siden:

   • Vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) eller VEGF-reseptorrettet terapi

   • Kjemoterapi (6 uker siden tidligere mitomycin C eller nitrosourea)
   • Immunterapi (f.eks. IL-2, IFN, etc.) eller biologisk terapi (f.eks. monoklonale antistoffer)
   • Etterforskningsagenter

9. Minst 2 uker siden:

   • Systemisk hormonbehandling (med unntak av hormonerstatningsterapi eller lavdose steroidbehandling som beskrevet i Legemidler og behandlinger som skal ekskluderes)
   • Urtepreparater (inkludert daglige multivitamin-/mineraltilskudd som inneholder urtekomponenter)
10. Minst 2 uker siden tidligere strålebehandling til ≤ 25 % av benmargen, eller minst 4 uker siden tidligere strålebehandling til > 25 % av benmargen.
11. Ved kvinnelig og fertil alder, dokumentasjon på negativ graviditetstest før påmelding.
12. Seksuelt aktive kvinnelige forsøkspersoner før menopause (og kvinnelige partnere til mannlige forsøkspersoner) må bruke adekvate prevensjonstiltak under studien og i 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Alle fertile forsøkspersoner (og deres partnere) må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode. Effektiv prevensjon inkluderer (a) spiral pluss én barrieremetode; eller (b) 2 barrieremetoder. Effektive barrieremetoder er mannlige eller kvinnelige kondomer, membraner og sæddrepende midler (kremer eller geler som inneholder et kjemikalie som dreper sædceller). (Merk: Orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler kan påvirkes av cytokrom P450-interaksjoner, og anses ikke som effektive for denne studien.)
13. Tilstrekkelig hematologisk funksjon som vist ved Hg ≥ 9g/dL, WBC ≥ 3000 per mm3, ANC ≥ 1500 per mm3 og blodplateantall ≥ 100 000 per mm3.
14. Tilstrekkelig leverfunksjon som påvist av et serumbilirubinnivå ≤1,5 ​​× ULN (unntatt med kjent Gilberts syndrom) og serum AST/ALT-nivåer ≤2,5 × ULN (eller ≤5 × ULN for forsøkspersoner med kjent levermetastaser).
15. Tilstrekkelig nyrefunksjon som dokumentert av et serumkreatininnivå ≤ 1,5 × ULN (pasienter med et serumkreatininnivå >1,5 x ULN med en beregnet kreatininclearance > 50 mL/min i henhold til Cockcroft-Gault-ligningen vil være kvalifisert).
16. Proteinuri ≤3+ ved urinanalyse eller urinpeilepinne (pasienter med proteinuri >3+ kan gjennomgå et 24-timers urinprotein og vil være kvalifisert hvis protein er <2 g/24 timer)
17. Tilstrekkelige koagulasjonsparametere: PTT ≤ 1,5 x ULN og INR ≤ 1,5
18. Evne til å gi skriftlig informert samtykke og overholde protokollkrav.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Primære CNS-maligniteter eller CNS-metastaser; forsøkspersoner med tidligere behandlet hjernemetastaser vil tillates dersom hjernemetastasen har vært stabil uten steroidbehandling i minst 3 måneder etter tidligere behandling (strålebehandling eller kirurgi). Personer med symptomer på CNS-metastaser eller historie må ha en CT- eller MR-skanning inkludert hjernen under screening.

  2. Betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert:

  • Aktiv klinisk symptomatisk venstre ventrikkelsvikt

  • Ukontrollert hypertensjon: Systolisk blodtrykk > 140 mmHg eller diastolisk blodtrykk >90 mmHg på 2 eller flere antihypertensive medisiner. Merk: Start eller justering av antihypertensive medisiner er tillatt i løpet av screeningsperioden, for å kontrollere pasientens blodtrykk før behandlingsstart. Blodtrykket må vurderes på nytt ved to anledninger som er adskilt med minimum 1 time. SBP/DBP-verdiene fra hver blodtrykksvurdering må være ≤ 140/90 mmHg for at et forsøksperson skal være kvalifisert for studien
  • Hjerteinfarkt, alvorlig eller ustabil angina innen 6 måneder før administrering av første dose av studiemedikamentet
  • Anamnese med alvorlig ventrikkelarytmi (dvs. ventrikkeltakykardi eller ventrikkelflimmer)
  • Hjertearytmier som krever antiarytmiske medisiner

  • Anamnese med koronar eller perifer arterie bypass graft innen 6 måneder

    3. Betydelige tromboemboliske eller vaskulære lidelser innen 6 måneder før første dose av studiemedikamentet; dette inkluderer IKKE kateterrelatert trombose. Betydelige tromboemboliske eller vaskulære lidelser inkluderer, men er ikke begrenset til:

  • Dyp venetrombose
  • Lungeemboli
  • Cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskemisk angrep (TIA)

  • Symptomatisk perifer vaskulær sykdom

    4. Personer med ikke-helende sår, aktive peptiske sår eller uhelede benbrudd.

    5. Kjent dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel.

    6. Kjent overfølsomhet overfor fluoropyrimidinbehandling eller overfor 5-fluorouracil.

    7. Kjent manglende evne til å tolerere capecitabin (Xeloda®) på grunn av uakseptable toksisiteter.

    8. Alvorlig aktiv infeksjon, (inkludert aktiv hepatitt B eller hepatitt C) eller infeksjon som krever parenterale antibiotika.

    9. Utilstrekkelig utvinning fra noen tidligere kirurgisk prosedyre eller større kirurgisk prosedyre innen 4 uker før administrering av første dose av studiemedikamentet.

    10. Betydelige blødningsforstyrrelser innen 6 måneder før første dose av studiemedikamentet, inkludert, men ikke begrenset til:

  • Hematemese, hematochezia, melena eller annen gastrointestinal blødning
  • Hemoptyse eller annen lungeblødning

  • Hematuri eller annen genitourinær blødning

    11. For tiden aktiv andre primær malignitet, inkludert hematologiske maligniteter (leukemi, lymfom, multippelt myelom, etc.), annet enn ikke-melanom hudkreft, ikke-metastatisk prostatakreft, in situ livmorhalskreft og ductal eller lobulært karsinom in situ av bryst. Pasienter anses ikke å ha en aktiv malignitet dersom de har fullført anti-kreftbehandling og har vært sykdomsfrie i >2 år.

    12. Drektige eller ammende kvinner.

    13. Kjent samtidig genetisk eller ervervet immunsuppresjonssykdom som HIV.

    14. Sentralt lokalisert lungekreft, eller tegn på solid svulst som invaderer store blodårer på bildediagnostikk.

    15. Malabsorpsjon, ukontrollert oppkast eller diaré, eller enhver sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon som kan forstyrre absorpsjon av studiemedisiner, eller manglende evne til å svelge orale legemidler.

Legemidler og behandlinger skal utelukkes

1. Kjemoterapi, biologisk terapi (inkludert cytokiner, signaltransduksjonshemmere, monoklonale antistoffer), immunterapi eller annen terapi for solide svulster.

2. Systemisk hormonbehandling, med unntak av:

   • Hormonbehandling for appetittstimulering eller prevensjon
   • Nasale, oftalmiske, inhalerte og aktuelle steroidpreparater
   • Androgenundertrykkelsesterapi for ikke-metastatisk prostatakarsinom
   • Hormonerstatningsterapi for tilstander som binyrebarksvikt, hypotyreose, diabetes, etc.
   • Lavdose vedlikeholdssteroidbehandling (tilsvarer prednison ≤ 10 mg/dag) for andre tilstander
3. Behandling med strålebehandling (begrenset strålebehandling som involverer ≤ 25 % av benmargen kan tillates for palliative formål etter konsultasjon med medisinsk monitor. Behandling med studiemedisiner (tivozanib og capecitabin) må avbrytes under strålebehandling).
4. Urtepreparater/kosttilskudd (inkludert daglig multivitamin/mineraltilskudd som inneholder urtekomponenter).
5. Behandling med fulldose orale antikoagulantia som warfarin, acenocoumarol, fenprocoumon eller lignende midler. Hvis du tidligere har fått denne typen midler, vil en minimum utvasking på 1 uke og dokumentert INR på ≤ 1,5 være nødvendig før behandlingsstart. Fulldose antikoagulasjon med lavmolekylært heparin eller ufraksjonert heparin administrert subkutant er tillatt. Lavdose oral antikoagulasjon (f.eks. 1-2 mg/dag warfarin) er tillatt forutsatt at INR forblir ≤ 1,5 under studien.