Una prova di Tivozanib (AV-951) in combinazione con capecitabina (Xeloda®) in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Età 18 anni o più, di entrambi i sessi e di qualsiasi razza.
2. Malignità tumorale solida confermata istologicamente o citologicamente.
3. Coorti di aumento della dose: tumore maligno solido avanzato (localmente avanzato o metastatico) che si è ripresentato o è progredito dopo la terapia standard o per il quale non esiste attualmente alcuna terapia standard, o per il quale il soggetto non è candidato a - terapia standard o non è disposto a sottoporsi a terapia standard terapia.
4. Coorte di espansione MTD: i soggetti devono avere carcinoma mammario o colorettale localmente avanzato o metastatico con o senza precedente terapia sistemica.
5. Performance ECOG ≤ 2 (Appendice B) e aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
6. Malattia che non è suscettibile di intervento chirurgico curativo, a causa della non resecabilità del tumore o di controindicazioni mediche.
7. I soggetti arruolati nella coorte di espansione MTD devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.0.

8. Almeno 4 settimane da quando:

   • Terapia diretta al fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) o al recettore VEGF

   • Chemioterapia (6 settimane dalla precedente mitomicina C o nitrosouree)
   • Immunoterapia (p. es., IL-2, IFN, ecc.) o terapia biologica (p. es., anticorpi monoclonali)
   • Agenti investigativi

9. Almeno 2 settimane da quando:

   • Terapia ormonale sistemica (ad eccezione della terapia ormonale sostitutiva o della terapia steroidea a basso dosaggio come descritto in Farmaci e trattamenti da escludere)
   • Preparati a base di erbe (inclusi integratori multivitaminici/minerali giornalieri contenenti componenti a base di erbe)
10. Almeno 2 settimane dalla precedente radioterapia a ≤ 25% del midollo osseo, o almeno 4 settimane dalla precedente radioterapia a > 25% del midollo osseo.
11. Se femmina e in età fertile, documentazione del test di gravidanza negativo prima dell'arruolamento.
12. I soggetti di sesso femminile in pre-menopausa sessualmente attivi (e le partner di sesso femminile di soggetti di sesso maschile) devono utilizzare misure contraccettive adeguate durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Tutti i soggetti fertili (e i loro partner) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace. Il controllo delle nascite efficace include (a) IUD più un metodo di barriera; o (b) 2 metodi di barriera. Metodi di barriera efficaci sono preservativi maschili o femminili, diaframmi e spermicidi (creme o gel che contengono una sostanza chimica per uccidere lo sperma). (Nota: i contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e non sono considerati efficaci per questo studio.)
13. Adeguata funzionalità ematologica come evidenziato da Hg ≥ 9 g/dL, WBC ≥ 3000 per mm3, ANC ≥ 1500 per mm3 e conta piastrinica ≥ 100.000 per mm3.
14. Funzionalità epatica adeguata come evidenziato da un livello di bilirubina sierica ≤1,5 ​​× ULN (eccetto con sindrome di Gilbert nota) e livelli sierici di AST/ALT ≤2,5 × ULN (o ≤5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche note).
15. Funzionalità renale adeguata come evidenziato da un livello di creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN (saranno idonei i soggetti con un livello di creatinina sierica > 1,5 x ULN con una clearance della creatinina calcolata > 50 mL/min secondo l'equazione di Cockcroft-Gault).
16. Proteinuria ≤3+ mediante analisi delle urine o dipstick urinario (i soggetti con proteinuria >3+ possono essere sottoposti a proteine ​​nelle urine delle 24 ore e saranno idonei se le proteine ​​sono <2 g/24 ore)
17. Parametri di coagulazione adeguati: PTT ≤ 1,5 x ULN e INR ≤ 1,5
18. Capacità di fornire il consenso informato scritto e rispettare i requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

• 1. Neoplasie primarie del SNC o metastasi del SNC; i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate saranno ammessi se la metastasi cerebrale è rimasta stabile senza trattamento steroideo per almeno 3 mesi dopo il trattamento precedente (radioterapia o intervento chirurgico). I soggetti con sintomi di metastasi o storia del SNC devono sottoporsi a una scansione TC o RM che includa il cervello durante lo screening.

  2. Malattie cardiovascolari significative, tra cui:

  • Insufficienza ventricolare sinistra clinicamente sintomatica attiva

  • Ipertensione incontrollata: pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg con 2 o più farmaci antipertensivi. Nota: l'inizio o l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi è consentito durante il periodo di screening, al fine di controllare la pressione arteriosa di un soggetto prima di iniziare il trattamento. La pressione arteriosa deve essere rivalutata in due occasioni separate da un minimo di 1 ora. I valori SBP / DBP di ciascuna valutazione della pressione arteriosa devono essere ≤ 140/90 mmHg affinché un soggetto sia idoneo per lo studio
  • Infarto del miocardio, angina grave o instabile entro 6 mesi prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio
  • Anamnesi di grave aritmia ventricolare (ossia, tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare)
  • Aritmie cardiache che richiedono farmaci antiaritmici

  • Storia di innesto di bypass coronarico o arterioso periferico entro 6 mesi

    3. Disturbi tromboembolici o vascolari significativi nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio; questo NON include la trombosi correlata al catetere. Disturbi tromboembolici o vascolari significativi includono ma non sono limitati a:

  • Trombosi venosa profonda
  • Embolia polmonare
  • Accidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA)

  • Malattia vascolare periferica sintomatica

    4. Soggetti con ferite che non guariscono, ulcere peptiche attive o fratture ossee non cicatrizzate.

    5. Carenza nota di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).

    6. Ipersensibilità nota alla terapia con fluoropirimidina o al 5-fluorouracile.

    7. Incapacità nota di tollerare la capecitabina (Xeloda®) a causa di tossicità inaccettabili.

    8. Infezione attiva grave (inclusa epatite B attiva o epatite C) o infezione che richiede antibiotici parenterali.

    9. Recupero inadeguato da qualsiasi precedente procedura chirurgica o procedura chirurgica maggiore nelle 4 settimane precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

    10. Disturbi emorragici significativi nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio, inclusi ma non limitati a:

  • Ematemesi, ematochezia, melena o altro sanguinamento gastrointestinale
  • Emottisi o altro sanguinamento polmonare

  • Ematuria o altro sanguinamento genito-urinario

    11. Seconde neoplasie primarie attualmente attive, comprese le neoplasie ematologiche (leucemia, linfoma, mieloma multiplo, ecc.), diverse dai tumori cutanei diversi dal melanoma, dal carcinoma prostatico non metastatico, dal carcinoma cervicale in situ e dal carcinoma duttale o lobulare in situ del Seno. I soggetti non sono considerati affetti da un tumore maligno attualmente attivo se hanno completato la terapia antitumorale e sono liberi da malattia da > 2 anni.

    12. Donne in gravidanza o in allattamento.

    13. Conosciuta concomitante malattia genetica o acquisita da immunosoppressione come l'HIV.

    14. Cancro polmonare localizzato centralmente o evidenza di tumore solido che invade i principali vasi sanguigni all'imaging.

    15. Malassorbimento, vomito incontrollato o diarrea o qualsiasi malattia che influisca in modo significativo sulla funzione gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento dei farmaci in studio o incapacità di deglutire farmaci per via orale.

Farmaci e trattamenti da escludere

1. Chemioterapia, terapia biologica (incluse citochine, inibitori della trasduzione del segnale, anticorpi monoclonali), immunoterapia o qualsiasi altra terapia per tumori solidi.

2. Terapia ormonale sistemica, ad eccezione di:

   • Terapia ormonale per la stimolazione dell'appetito o la contraccezione
   • Preparazioni steroidee nasali, oftalmiche, inalatorie e topiche
   • Terapia di soppressione degli androgeni per carcinoma prostatico non metastatico
   • Terapia ormonale sostitutiva per condizioni come insufficienza surrenalica, ipotiroidismo, diabete, ecc.
   • Terapia steroidea di mantenimento a basso dosaggio (equivalente di prednisone ≤ 10 mg/giorno) per altre condizioni
3. Il trattamento con radioterapia (radioterapia limitata che coinvolge ≤ 25% del midollo osseo può essere consentito per scopi palliativi previa consultazione con il monitor medico. Il trattamento con i farmaci in studio (tivozanib e capecitabina) deve essere interrotto durante la radioterapia).
4. Preparazioni/integratori a base di erbe (incluso integratore giornaliero multivitaminico/minerale contenente componenti a base di erbe).
5. Trattamento con anticoagulanti orali a dose piena come warfarin, acenocumarolo, fenprocumone o agenti simili. Se in precedenza si ricevevano questi tipi di agenti, prima dell'inizio della terapia sarà richiesto un periodo minimo di washout di 1 settimana e un INR documentato di ≤ 1,5. È consentita la terapia anticoagulante a dose piena con eparina a basso peso molecolare o eparina non frazionata somministrata per via sottocutanea. L'anticoagulazione orale a basso dosaggio (ad es. 1-2 mg/die di warfarin) è consentita a condizione che l'INR rimanga ≤ 1,5 durante lo studio.