A tivozanib (AV-951) és a kapecitabin (Xeloda®) kombinációjának vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. 18 éves vagy idősebb, bármelyik nemtől és bármely rassztól függetlenül.
2. Szövettani vagy citológiailag igazolt szolid daganat rosszindulatú daganata.
3. Dózisemelési csoportok: előrehaladott szolid tumor rosszindulatú daganat (lokálisan előrehaladott vagy áttétes), amely a standard terápia után kiújult vagy előrehaladt, vagy amelyre jelenleg nem létezik standard terápia, vagy amelyre az alany nem jelölt - standard terápia, vagy nem hajlandó standard kezelésre terápia.
4. MTD expanziós kohorsz: Az alanyoknak lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlő- vagy vastagbélrákban kell szenvedniük, előzetes szisztémás kezeléssel vagy anélkül.
5. Az ECOG-teljesítmény ≤ 2 (B függelék) és a várható élettartam ≥ 3 hónap.
6. Olyan betegség, amely a daganat nem reszekálhatósága vagy orvosi ellenjavallatok miatt nem alkalmas gyógyító sebészeti beavatkozásra.
7. Az MTD-bővítési csoportba beiratkozott alanyoknak mérhető betegséggel kell rendelkezniük a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.0-s verziója szerint.

8. Legalább 4 hét azóta:

   • Vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) vagy VEGF receptor vezérelt terápia

   • Kemoterápia (6 héttel a korábbi mitomicin C vagy nitrozourea alkalmazása óta)
   • Immunterápia (pl. IL-2, IFN stb.) vagy biológiai terápia (pl. monoklonális antitestek)
   • Nyomozó ügynökök

9. Legalább 2 hét telt el azóta:

   • Szisztémás hormonterápia (kivéve a hormonpótló terápiát vagy az alacsony dózisú szteroidterápiát, a Kizárandó gyógyszerek és kezelések című részben leírtak szerint)
   • Gyógynövénykészítmények (beleértve a növényi összetevőket tartalmazó napi multivitamin-/ásványianyag-kiegészítőket)
10. Legalább 2 hét az előző sugárkezelés óta a csontvelő ≤ 25%-áig, vagy legalább 4 hét az előző sugárkezelés óta a csontvelő > 25%-áig.
11. Ha nő és fogamzóképes korú, a negatív terhességi tesztet a beiratkozás előtt.
12. A szexuálisan aktív, menopauza előtt álló női alanyoknak (és a férfi alanyok női partnereinek) megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 30 napig. Minden termékeny alanynak (és partnereinek) bele kell egyeznie egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer használatába. A hatékony fogamzásgátlás magában foglalja (a) IUD-t és egy gátló módszert; vagy (b) 2 gátmódszer. A hatékony védőmódszerek a férfi vagy női óvszerek, rekeszizom és spermicidek (krémek vagy gélek, amelyek a spermiumok elpusztítására szolgáló vegyszert tartalmaznak). (Megjegyzés: Az orális, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlókat befolyásolhatják a citokróm P450 kölcsönhatások, és nem tekinthetők hatékonynak ebben a vizsgálatban.)
13. Megfelelő hematológiai funkció, amit a Hg ≥ 9g/dl, a WBC ≥ 3000/mm3, az ANC ≥ 1500/mm3 és a vérlemezkeszám ≥ 100 000/mm3 bizonyít.
14. Megfelelő májműködés, amit a szérum bilirubinszint ≤1,5 ​​× ULN (kivéve ismert Gilbert-szindrómában) és szérum AST/ALT szint ≤2,5 × ULN (vagy ≤5 × ULN olyan személyeknél, akiknél ismert májmetasztázis) bizonyít.
15. Megfelelő veseműködés, amelyet a szérum kreatininszint ≤ 1,5 × ULN bizonyít (azok az alanyok, akiknek a szérum kreatininszintje > 1,5 × ULN és a számított kreatinin-clearance > 50 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet szerint, alkalmasak).
16. Proteinuria ≤3+ vizeletvizsgálattal vagy vizeletmérő pálcikával (a >3+ proteinuriával rendelkező alanyok 24 órás vizeletfehérje vizsgálaton eshetnek át, és akkor jogosultak, ha a fehérje 24 óra alatti mennyiségben van).
17. Megfelelő véralvadási paraméterek: PTT ≤ 1,5 x ULN és INR ≤ 1,5
18. Képes írásbeli beleegyezés megadására és a protokoll követelményeinek betartására.

Kizárási kritériumok:

• 1. Elsődleges központi idegrendszeri rosszindulatú daganatok vagy központi idegrendszeri metasztázisok; A korábban kezelt agyi metasztázisban szenvedő alanyok engedélyezve vannak, ha az agyi áttét stabil volt szteroid kezelés nélkül legalább 3 hónapig az előző kezelést (sugárterápia vagy műtét) követően. Azon alanyoknál, akiknél központi idegrendszeri áttétek tünetei vannak, vagy anamnézisben szerepel, CT- vagy MRI-vizsgálatot kell végezni, beleértve az agyat is a szűrés során.

  2. Jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve:

  • Aktív klinikai tünetekkel járó bal kamrai elégtelenség

  • Nem kontrollált magas vérnyomás: A szisztolés vérnyomás > 140 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm 2 vagy több vérnyomáscsökkentő gyógyszer mellett. Megjegyzés: A szűrési időszak alatt megengedett a vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) beindítása vagy módosítása az alany BP-jének ellenőrzése érdekében a kezelés megkezdése előtt. A vérnyomást két alkalommal, legalább 1 óra elteltével újra kell mérni. Az egyes vérnyomásmérésekből származó SBP/DBP értékeknek ≤ 140/90 Hgmm-nek kell lenniük ahhoz, hogy az alany jogosult legyen a vizsgálatra.
  • Szívinfarktus, súlyos vagy instabil angina a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 6 hónapon belül
  • Súlyos kamrai aritmia (azaz kamrai tachycardia vagy kamrai fibrilláció) anamnézisében
  • Szívritmuszavarok, amelyek antiaritmiás gyógyszereket igényelnek

  • Koronária vagy perifériás artéria bypass graft a kórtörténetében 6 hónapon belül

    3. Jelentős thromboemboliás vagy érrendszeri rendellenességek a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül; ez NEM tartalmazza a katéterrel kapcsolatos trombózist. A jelentős thromboemboliás vagy érrendszeri rendellenességek közé tartoznak, de nem kizárólagosan:

  • Mélyvénás trombózis
  • Tüdőembólia
  • Cerebrovascularis baleset (CVA) vagy tranziens ischaemiás roham (TIA)

  • Tünetekkel járó perifériás érbetegség

    4. Nem gyógyuló sebekkel, aktív peptikus fekélyekkel vagy be nem gyógyult csonttörésekkel rendelkező alanyok.

    5. Ismert dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) hiány.

    6. Fluoropirimidin-terápiával vagy 5-fluorouracillal szembeni ismert túlérzékenység.

    7. Elfogadhatatlan toxicitások miatt ismert képtelenség tolerálni a kapecitabint (Xeloda®).

    8. Súlyos aktív fertőzés (beleértve az aktív Hepatitis B-t vagy Hepatitis C-t is) vagy parenterális antibiotikumot igénylő fertőzés.

    9. Nem megfelelő felépülés bármely korábbi sebészeti beavatkozásból vagy nagyobb sebészeti beavatkozásból a vizsgált gyógyszer első adagjának beadását megelőző 4 héten belül.

    10. Jelentős vérzési rendellenességek a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Hematemesis, hematochezia, melena vagy egyéb gyomor-bélrendszeri vérzés
  • Hemoptysis vagy egyéb tüdővérzés

  • Hematuria vagy egyéb húgyúti vérzés

    11. Jelenleg aktív második elsődleges rosszindulatú daganat, beleértve a hematológiai rosszindulatú daganatokat (leukémia, limfóma, mielóma multiplex stb.), kivéve a nem melanómás bőrrákokat, a nem áttétes prosztatarákot, az in situ méhnyakrákot és a ductalis vagy lobularis in situ karcinómát mell. Az alanyok nem tekinthetők jelenleg aktív rosszindulatú daganatos betegségben szenvedőknek, ha befejezték a rákellenes kezelést, és több mint 2 éve betegségmentesek.

    12. Terhes vagy szoptató nőstények.

    13. Ismert egyidejű genetikai vagy szerzett immunszuppressziós betegség, például HIV.

    14. Központi elhelyezkedésű tüdőrák, vagy a nagyobb erekbe behatoló szilárd daganat bizonyítéka a képalkotáson.

    15. Felszívódási zavar, kontrollálatlan hányás vagy hasmenés, vagy bármely olyan betegség, amely jelentősen befolyásolja a gyomor-bélrendszer működését, amely megzavarhatja a vizsgálati gyógyszerek felszívódását, vagy az orális gyógyszerek lenyelésének képtelensége.

Kizárandó gyógyszerek és kezelések

1. Kemoterápia, biológiai terápia (beleértve a citokineket, jelátvitel-gátlókat, monoklonális antitesteket), immunterápia vagy bármilyen más terápia szolid daganatok kezelésére.

2. Szisztémás hormonterápia, kivéve:

   • Hormonális terápia étvágygerjesztésre vagy fogamzásgátlásra
   • Orr-, szemészeti, inhalációs és helyi szteroid készítmények
   • Androgén-szuppressziós terápia nem metasztatikus prosztata karcinóma esetén
   • Hormonpótló terápia olyan állapotok kezelésére, mint a mellékvese-elégtelenség, hypothyreosis, cukorbetegség stb.
   • Alacsony dózisú fenntartó szteroid terápia (amely prednizonnal egyenértékű ≤ 10 mg/nap) egyéb betegségek esetén
3. Sugárterápiás kezelés (a csontvelő ≤ 25%-át érintő korlátozott sugárkezelés palliatív célból engedélyezhető az orvosi monitorral történt konzultációt követően). A vizsgálati gyógyszerekkel (tivozanib és kapecitabin) végzett kezelést le kell állítani a sugárkezelés ideje alatt.
4. Növényi készítmények/kiegészítők (beleértve a növényi összetevőket tartalmazó napi multivitamin-/ásványianyag-kiegészítőket).
5. Kezelés teljes dózisú orális antikoagulánsokkal, például warfarinnal, acenokumarollal, fenprokumonnal vagy hasonló szerekkel. Ha korábban kapott ilyen típusú szereket, akkor a kezelés megkezdése előtt legalább 1 hetes kimosódásra és ≤ 1,5 dokumentált INR-re van szükség. A teljes dózisú véralvadásgátló kis molekulatömegű heparinnal vagy szubkután beadott nem frakcionált heparinnal megengedett. Alacsony dózisú orális antikoaguláns (pl. 1-2 mg/nap warfarin) megengedett, feltéve, hogy az INR ≤ 1,5 marad a vizsgálat során.