Un ensayo de tivozanib (AV-951) en combinación con capecitabina (Xeloda®) en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Mayores de 18 años, de cualquier sexo y de cualquier raza.
2. Neoplasia maligna de tumor sólido confirmada histológica o citológicamente.
3. Cohortes de aumento de dosis: tumor maligno sólido avanzado (localmente avanzado o metastásico) que recidivó o progresó después de la terapia estándar o para el cual no existe actualmente una terapia estándar, o para el cual el sujeto no es candidato para la terapia estándar, o no está dispuesto a someterse a la terapia estándar. terapia.
4. Cohorte de expansión de MTD: los sujetos deben tener cáncer de mama o colorrectal localmente avanzado o metastásico con o sin terapia sistémica previa.
5. Rendimiento ECOG ≤ 2 (Apéndice B) y esperanza de vida ≥ 3 meses.
6. Enfermedad que no es susceptible de intervención quirúrgica curativa, ya sea debido a la no resecabilidad del tumor o contraindicaciones médicas.
7. Los sujetos inscritos en la cohorte de expansión de MTD deben tener una enfermedad medible de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) Versión 1.0.

8. Al menos 4 semanas desde:

   • Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o terapia dirigida al receptor de VEGF

   • Quimioterapia (6 semanas desde mitomicina C previa o nitrosoureas)
   • Inmunoterapia (p. ej., IL-2, IFN, etc.) o terapia biológica (p. ej., anticuerpos monoclonales)
   • Agentes de investigación

9. Al menos 2 semanas desde:

   • Terapia hormonal sistémica (con la excepción de la terapia de reemplazo hormonal o la terapia con esteroides en dosis bajas como se describe en Fármacos y tratamientos a excluir)
   • Preparados a base de hierbas (incluidos los suplementos multivitamínicos/minerales diarios que contienen componentes a base de hierbas)
10. Al menos 2 semanas desde la radioterapia previa a ≤ 25 % de la médula ósea, o al menos 4 semanas desde la radioterapia previa a > 25 % de la médula ósea.
11. Si es mujer y en edad fértil, documentación de prueba de embarazo negativa antes de la inscripción.
12. Las mujeres premenopáusicas sexualmente activas (y las parejas femeninas de los hombres) deben usar medidas anticonceptivas adecuadas durante el estudio y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Todos los sujetos fértiles (y sus parejas) deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo. El control de la natalidad efectivo incluye (a) DIU más un método de barrera; o (b) 2 métodos de barrera. Los métodos de barrera efectivos son los condones masculinos o femeninos, los diafragmas y los espermicidas (cremas o geles que contienen una sustancia química para matar los espermatozoides). (Nota: los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y no se consideran efectivos para este estudio).
13. Función hematológica adecuada evidenciada por Hg ≥ 9 g/dL, WBC ≥ 3000 por mm3, ANC ≥ 1500 por mm3 y recuento de plaquetas ≥ 100 000 por mm3.
14. Función hepática adecuada evidenciada por un nivel de bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× ULN (excepto con síndrome de Gilbert conocido) y niveles séricos de AST/ALT ≤2,5 × ULN (o ≤5 × ULN para sujetos con metástasis hepática conocida).
15. Función renal adecuada evidenciada por un nivel de creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN (los sujetos con un nivel de creatinina sérica > 1,5 x ULN con un aclaramiento de creatinina calculado > 50 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault serán elegibles).
16. Proteinuria ≤3+ por análisis de orina o tira reactiva de orina (los sujetos con proteinuria >3+ pueden someterse a una proteína en orina de 24 horas y serán elegibles si la proteína es <2 g/24 horas)
17. Parámetros de coagulación adecuados: PTT ≤ 1,5 x LSN e INR ≤ 1,5
18. Capacidad para dar consentimiento informado por escrito y cumplir con los requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

• 1. Neoplasias malignas primarias del SNC o metástasis del SNC; se permitirán sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas si la metástasis cerebral se ha mantenido estable sin tratamiento con esteroides durante al menos 3 meses después del tratamiento previo (radioterapia o cirugía). Los sujetos con síntomas de metástasis del SNC o antecedentes deben someterse a una tomografía computarizada o resonancia magnética que incluya el cerebro durante la selección.

  2. Enfermedad cardiovascular significativa, que incluye:

  • Insuficiencia ventricular izquierda clínicamente sintomática activa

  • Hipertensión no controlada: presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg con 2 o más medicamentos antihipertensivos. Nota: Se permite el inicio o ajuste de medicamentos antihipertensivos durante el período de selección, para controlar la PA del sujeto antes de iniciar el tratamiento. La presión arterial debe ser reevaluada en dos ocasiones separadas por un mínimo de 1 hora. Los valores de PAS/PAD de cada evaluación de la presión arterial deben ser ≤ 140/90 mmHg para que un sujeto sea elegible para el estudio.
  • Infarto de miocardio, angina grave o inestable en los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio
  • Antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular)
  • Arritmias cardíacas que requieren medicamentos antiarrítmicos

  • Antecedentes de injerto de derivación de arteria coronaria o periférica en los últimos 6 meses

    3. Trastornos tromboembólicos o vasculares significativos en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; esto NO incluye la trombosis relacionada con el catéter. Los trastornos tromboembólicos o vasculares significativos incluyen, entre otros, los siguientes:

  • La trombosis venosa profunda
  • Embolia pulmonar
  • Accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio (AIT)

  • Enfermedad vascular periférica sintomática

    4. Sujetos con heridas que no cicatrizan, úlceras pépticas activas o fracturas óseas que no cicatrizan.

    5. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).

    6. Hipersensibilidad conocida a la terapia con fluoropirimidina o al 5-fluorouracilo.

    7. Incapacidad conocida para tolerar capecitabina (Xeloda®) debido a toxicidades inaceptables.

    8. Infección activa grave (incluyendo Hepatitis B o Hepatitis C activa) o infección que requiera antibióticos parenterales.

    9. Recuperación inadecuada de cualquier procedimiento quirúrgico anterior o procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.

    10. Trastornos hemorrágicos significativos dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, incluidos, entre otros:

  • Hematemesis, hematoquezia, melena u otro sangrado gastrointestinal
  • Hemoptisis u otro sangrado pulmonar

  • Hematuria u otro sangrado genitourinario

    11. Segunda neoplasia maligna primaria actualmente activa, incluidas las neoplasias malignas hematológicas (leucemia, linfoma, mieloma múltiple, etc.), que no sean cánceres de piel no melanoma, cáncer de próstata no metastásico, cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma ductal o lobulillar in situ de la seno. No se considera que los sujetos tengan una neoplasia maligna actualmente activa si han completado la terapia contra el cáncer y han estado libres de enfermedad durante más de 2 años.

    12. Hembras gestantes o lactantes.

    13. Enfermedad de supresión inmunológica adquirida o genética concomitante conocida, como el VIH.

    14. Cáncer de pulmón de ubicación central o evidencia de tumor sólido que invade los principales vasos sanguíneos en las imágenes.

    15. Malabsorción, vómitos o diarrea no controlados, o cualquier enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal que pueda interferir con la absorción de los medicamentos del estudio o incapacidad para tragar los medicamentos orales.

Fármacos y tratamientos a excluir

1. Quimioterapia, terapia biológica (incluyendo citocinas, inhibidores de la transducción de señales, anticuerpos monoclonales), inmunoterapia o cualquier otra terapia para tumores sólidos.

2. Terapia hormonal sistémica, con la excepción de:

   • Terapia hormonal para la estimulación del apetito o anticoncepción
   • Preparaciones esteroides nasales, oftálmicas, inhaladas y tópicas
   • Terapia de supresión de andrógenos para el carcinoma de próstata no metastásico
   • Terapia de reemplazo hormonal para afecciones como insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo, diabetes, etc.
   • Terapia con esteroides de mantenimiento en dosis bajas (equivalente a prednisona ≤ 10 mg/día) para otras afecciones
3. El tratamiento con radioterapia (la radioterapia limitada que involucre ≤ 25% de la médula ósea puede permitirse con fines paliativos previa consulta con el monitor médico. El tratamiento con los fármacos del estudio (tivozanib y capecitabina) debe suspenderse durante la radioterapia).
4. Preparaciones/suplementos a base de hierbas (incluidos los suplementos multivitamínicos/minerales diarios que contienen componentes a base de hierbas).
5. Tratamiento con anticoagulantes orales a dosis completa como warfarina, acenocumarol, fenprocumon o agentes similares. Si recibió previamente este tipo de agentes, se requerirá un lavado mínimo de 1 semana y un INR documentado de ≤ 1,5 antes de comenzar la terapia. Se permite la anticoagulación a dosis completa con heparina de bajo peso molecular o heparina no fraccionada administrada por vía subcutánea. Se permite la anticoagulación oral en dosis bajas (p. ej., 1-2 mg/día de warfarina) siempre que el INR permanezca ≤ 1,5 durante el estudio.