CD4- ja CD8+-T-solujen injektio sytomegalovirusta (CMV) tai adenovirusta vastaan (CTLantiCMV)

Sytomegalovirus (CMV) ja adenovirusinfektiot ovat suuri sairastuvuuden ja kuolleisuuden lähde allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (HSC) jälkeen. Perinteisellä antiviraalisella hoidolla on joskus riittämätön tehokkuus ja merkittävä mahdollinen toksisuus. Viimeisten kymmenen vuoden aikana adoptiivinen immunoterapia on osoittanut tehokkuutensa virusinfektioiden hoidossa tässä yhteydessä. Erilaisia ​​menetelmiä on käytetty, mutta organisatoriset ja tekniset esteet ovat estäneet tämän terapeuttisen lähestymistavan laajan käytön.

Tämän protokollan tarkoituksena on arvioida hoidon tehokkuutta injektoimalla luovuttajan CD4+- ja CD8+-T-soluja, jotka on suunnattu spesifisesti sytomegalovirusta tai adenovirusta vastaan, potilaille, jotka saavat allogeenisen transplantaation, jossa on infektio jommastakummasta näistä kahdesta viruksesta, ja tavanomaisen viruslääkityksen epäonnistuessa. Luovuttajamuisti-T-solut saadaan mononukleaaristen solujen afereesista, ja ne valitaan niiden kyvyn perusteella tuottaa interferoni-gammaa (IFN-g) viruspeptideillä stimuloinnin jälkeen. Tämän menetelmän nopeus (48 tuntia) ja toistettavuus antavat toivoa paremmasta toteutettavuudesta kliiniseen käyttöön verrattuna aiemmin kehitettyihin teknologioihin. Ottaen huomioon epidemiologia, joka eroaa näiden kahden viruksen allogeenisen HSC-siirteen jälkeen ja koska adenovirusinfektion potilaiden odotettu lukumäärä on suhteellisen pieni, tilastollinen analyysi keskittyy yksinomaan potilaisiin, jotka ovat saaneet T-soluja CMV-infektion vuoksi. Tämän adenoviruksen adoptiivisen immunoterapian tehokkuuden ja sietokyvyn tutkimusta pidetään toissijaisena tarkoituksena.

Tämä on monikeskusinen ei-vertaileva vaiheen I/II protokolla, joka ennustaa, että mukaan otetaan 30 potilasta ja 25 potilasta, jotka ovat saaneet CMV-tartunnan ja osoittavat tehokkuuden 55 % vaaditulla vähimmäistehokkuudella 30 %, alfariskin 10 % ja vahvuus 90 %. Tutkimuksen päätarkoitus on arvioida tämän hoidon tehokkuutta CMV-viruksen replikaation tasolla 21 päivää ensimmäisen injektion jälkeen. Positiivisen vasteen määrittelee viruskuorma, joka on muuttunut havaitsemattomaksi tai vähentynyt vähintään 2 log10. Negatiivinen vaste määritellään muuttumattoman tai lisääntyneen viruskuorman perusteella T-solujen injektion jälkeen; Osittainen vaste määritellään viruskuorman merkittäväksi vähenemiseksi (yli 0,3 log10 kopiota/ml, mutta alle 2 log10), joka on edelleen havaitsemiskynnyksen yläpuolella. Potilaille, joilla on eristetty elinvaurio (potilas ilman PCR:tä), positiivisen vasteen määrittää vahingoittuneen elimen paraneminen. Jos vaste on negatiivinen tai osittainen 21 päivän kuluttua ensimmäisestä injektiosta, toinen injektio voidaan ohjelmoida, jos mahdollista, jos kliinisiä merkkejä siirrännäisestä isäntä vastaan ​​tai olemassa olevan GVHa:n pahenemisesta ei ole. Toissijaisia ​​tarkoituksia ovat: a) arvioida sietokykyä suoraan T-solujen injektiosta johtuvan akuutin reaktion graft versus host (GVHa) esiintymisen suhteen; b) epäsuorien biologisten tehokkuuden parametrien arviointi, kuten injektoitujen T-solujen lisääntyminen, joka on tutkittu käyttämällä tetrameerispesifistä IFN-g:n eritystä; c) tämän immunoterapian tehokkuuden ja sietokyvyn tutkiminen adenovirusta vastaan. Osallistumiskriteerit koskevat lapsia ja aikuisia, joille on tehty allogeeninen HSC-siirto, jonka luovuttaja on CMV+ ja joilla on aktiivinen virusinfektio: 1) tavanomaisen antiviraalisen hoidon epäonnistuessa, joilla on jatkuva viruskuorma ja/tai lisääntynyt 15 päivän hoidon jälkeen tai CMV- tai ADV-sairaus, johon liittyy elinvaurio, joka on dokumentoitu ilman systeemistä replikaatiota (jos mahdollista, CMV-PCR- tai ADV-PCR-positiivinen elimessä), tai 2) tämän hoidon intoleranssi- tai toksisuustilanteessa, joka estää sen harjoittamisen. Luovuttaja-T-soluja injektoidaan, jos seuraavat olosuhteet havaitaan: 1) luovuttajan kimerismi > 10 %, 2) GvHa:n puuttuminen ≥ luokka II 3) vakavan elimen vajaatoiminnan puuttuminen. Viruslääkehoitoa voidaan lopulta jatkaa yhdessä soluimmunoterapian kanssa.

Osallistuvien keskusten lukumäärä: Ile-de-Francen ja Edouard HERRIOTin sairaalan siirtäjäkeskukset Lyoniin, Nantesin CHU, Poitiersin CHU (eli 10 keskusta). Tutkimuksen kesto on 42 kuukautta, mukaan lukien 36 kuukautta ja seurantajakso 6 kuukautta viimeisestä osallistumisesta. Jos tutkimus antaa odotetut tulokset, verrattavaa vaiheen III tutkimusta harkitaan CMV-infektioiden hoidossa ja vaiheen I/II tutkimusta adenovirusinfektion hoidossa.