Iniezione di cellule T CD4 e CD8 + anti-citomegalovirus (CMV) o anti-adenovirus (CTLantiCMV)

Le infezioni da citomegalovirus (CMV) e adenovirus sono una delle principali fonti di morbilità e mortalità dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSC). La terapia antivirale convenzionale ha talvolta un'efficienza insufficiente e una potenziale tossicità significativa. Negli ultimi dieci anni, l'immunoterapia adottiva ha dimostrato la sua efficacia nel trattamento delle infezioni virali in questo contesto. Sono stati utilizzati diversi metodi ma le barriere organizzative e tecnologiche hanno impedito un ampio utilizzo di questo approccio terapeutico.

Questo protocollo mira a valutare l'efficacia del trattamento mediante iniezione di cellule T CD4 + e CD8 + del donatore specificamente dirette contro il citomegalovirus o l'adenovirus, nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico con infezione di uno di questi due virus e nel fallimento del trattamento antivirale convenzionale. I linfociti T memoria donatori saranno ottenuti da un'aferesi di cellule mononucleate e saranno selezionati sulla base della loro capacità di produrre interferone-gamma (IFN-g) dopo stimolazione con peptidi virali. La velocità (48 ore) e la riproducibilità di questo metodo fanno sperare in una migliore fattibilità per l'uso clinico rispetto alle tecnologie precedentemente sviluppate. Data l'epidemiologia diversa dopo il trapianto allogenico di HSC di questi due virus e il numero atteso relativamente basso di pazienti con infezione da adenovirus, l'analisi statistica si concentrerà esclusivamente sui pazienti che hanno ricevuto cellule T per infezione da CMV. Lo studio dell'efficacia e della tolleranza di questa immunoterapia adottiva per l'adenovirus sarà considerato uno scopo secondario.

Si tratta di un protocollo multicentrico non comparativo di fase I/II, che prevede l'inclusione di 30 pazienti con 25 pazienti infetti da CMV, per dimostrare un'efficienza del 55% con un'efficienza minima richiesta del 30%, un rischio alfa del 10% e un forza del 90%. Lo scopo principale dello studio è valutare l'efficacia di questo trattamento a livello di replicazione virale del CMV a 21 giorni dalla prima iniezione. Una risposta positiva è definita da una carica virale diventata non rilevabile o ridotta di almeno 2 log10. Una risposta negativa è definita sulla base della carica virale invariata o aumentata dopo l'iniezione di cellule T; una risposta parziale è definita come una diminuzione significativa (superiore a 0,3log10 copie/ml ma inferiore a 2 log10) della carica virale, che rimane comunque al di sopra della soglia di rilevazione. Per i pazienti con un danno d'organo isolato (paziente senza PCR), una risposta positiva è definita dalla guarigione dell'organo interessato. In caso di risposta negativa o parziale 21 giorni dopo la prima iniezione, è possibile programmare una seconda iniezione se disponibile in assenza di segni clinici di trapianto contro ospite o aggravamento di GVHa preesistente. Gli scopi secondari sono: a) valutare la tolleranza, in termini di occorrenza di reazione acuta graft versus host (GVHa) direttamente dovuta all'iniezione di cellule T; b) valutazione di parametri biologici indiretti di efficienza come l'espansione delle cellule T iniettate studiata utilizzando la secrezione specifica di tetrameri di IFN-g; c) lo studio dell'efficacia e della tolleranza di questa immunoterapia contro l'adenovirus. I criteri di inclusione riguardano bambini e adulti che hanno ricevuto trapianto allogenico di CSE, il cui donatore è CMV+ e con infezione virale attiva: 1) in caso di fallimento del trattamento antivirale convenzionale, con carica virale persistente e/o aumentata dopo 15 giorni di trattamento o con Malattia da CMV o ADV con danno d'organo documentato senza replicazione sistemica (se possibile, con CMV PCR o ADV PCR positiva nell'organo), oppure 2) in situazione di intolleranza o tossicità di tale trattamento che ne impedisca il proseguimento. Le cellule T del donatore verranno iniettate se si osservano le seguenti condizioni: 1) chimerismo del donatore > 10%, 2) assenza di GvHa ≥ grado II 3) assenza di grave insufficienza d'organo. La terapia farmacologica antivirale può eventualmente essere proseguita congiuntamente all'immunoterapia cellulare.

Numero di centri partecipanti: centri innesti dell'Ile-de-France e Ospedale Edouard HERRIOT a Lione, CHU di Nantes, CHU di Poitiers (quindi 10 centri). La durata dello studio sarà di 42 mesi, con un periodo di inclusione di 36 mesi e un periodo di follow-up di 6 mesi dall'ultima inclusione. Se lo studio darà i risultati attesi, sarà preso in considerazione uno studio comparato di fase III per il trattamento delle infezioni da CMV e uno di fase I/II per il trattamento dell'infezione adenovirale.