Injeção de Células T CD4 e CD8+ Anti-Citomegalovírus (CMV) ou Anti-adenovírus (CTLantiCMV)

Infecções por citomegalovírus (CMV) e adenovírus são uma importante fonte de morbidade e mortalidade após o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSC). A terapia antiviral convencional às vezes tem eficiência insuficiente e uma toxicidade potencial significativa. Nos últimos dez anos, a imunoterapia adotiva demonstrou sua eficiência no tratamento de infecções virais nesse contexto. Diferentes métodos têm sido usados, mas barreiras organizacionais e tecnológicas têm impedido uma ampla utilização dessa abordagem terapêutica.

Este protocolo visa avaliar a eficiência do tratamento por injeção de células T CD4+ e CD8+ do doador especificamente direcionadas contra citomegalovírus ou adenovírus, a pacientes submetidos a transplante alogênico com infecção por um desses dois vírus, e na falha do tratamento antiviral convencional. Células T de memória doadoras serão obtidas a partir de aférese de células mononucleares e serão selecionadas com base na capacidade de produzir interferon-gama (IFN-g) após estimulação com peptídeos virais. A rapidez (48 horas) e a reprodutibilidade desse método permitem esperar uma melhor viabilidade para uso clínico em comparação com tecnologias desenvolvidas anteriormente. Dada a epidemiologia diferente após o transplante alogênico de HSC desses dois vírus, e o número relativamente baixo esperado de pacientes com infecção por adenovírus, a análise estatística se concentrará exclusivamente em pacientes que receberam células T para infecção por CMV. O estudo da eficiência e tolerância desta imunoterapia adotiva para adenovírus será considerado como objetivo secundário.

Trata-se de um protocolo multicêntrico não comparativo fase I/II, que prevê a inclusão de 30 pacientes com 25 pacientes infectados por CMV, para demonstrar eficiência de 55% com eficiência mínima exigida de 30%, risco alfa de 10% e força de 90%. O objetivo principal do estudo é avaliar a eficiência desse tratamento no nível de replicação viral do CMV 21 dias após a primeira injeção. Uma resposta positiva é definida por uma carga viral indetectável ou reduzida em pelo menos 2 log10. Uma resposta negativa é definida com base na carga viral inalterada ou aumentada após a injeção de células T; uma resposta parcial é definida como uma diminuição significativa (maior que 0,3 log10 cópias/ml, mas menor que 2 log10) da carga viral, que ainda permanece acima do limiar de detecção. Para pacientes com dano de órgão isolado (paciente sem PCR), uma resposta positiva é definida pela cicatrização do órgão afetado. Em caso de resposta negativa ou parcial 21 dias após a primeira injeção, uma segunda injeção, se disponível, pode ser programada na ausência de sinais clínicos de enxerto versus hospedeiro ou agravamento de GVHa pré-existente. Os objetivos secundários são: a) avaliar a tolerância, em termos de ocorrência de reação aguda enxerto versus hospedeiro (GVHa) diretamente devido à injeção de células T; b) avaliação de parâmetros biológicos indiretos de eficiência como a expansão de células T injetadas estudadas usando tetrâmeros de secreção específica de IFN-g; c) o estudo da eficácia e tolerância desta imunoterapia contra o adenovírus. Os critérios de inclusão referem-se a crianças e adultos que receberam transplante alogênico de HSC, cujo doador é CMV + e com infecção viral ativa: 1) em falha do tratamento antiviral convencional, com carga viral persistente e/ou aumentada após 15 dias de tratamento ou com Doença por CMV ou ADV com dano de órgão documentado sem replicação sistêmica (se possível, com CMV PCR ou ADV PCR positivo no órgão), ou 2) em situação de intolerância ou toxicidade deste tratamento que impeça sua continuação. As células T do doador serão injetadas se as seguintes condições forem observadas: 1) quimerismo do doador > 10%, 2) ausência de GvHa ≥ grau II 3) ausência de falência grave do órgão. A terapia medicamentosa antiviral pode eventualmente ser continuada em conjunto com a imunoterapia celular.

Número de centros participantes: centros de enxertia de Ile-de-France e Hospital Edouard HERRIOT para Lyon, CHU de Nantes, CHU de Poitiers (somente 10 centros). A duração do estudo será de 42 meses, com período de inclusão de 36 meses e acompanhamento de 6 meses a partir da última inclusão. Se o estudo der os resultados esperados, um estudo comparativo de fase III será considerado para o tratamento de infecções por CMV e um estudo de fase I/II para o tratamento de infecção por adenovírus.