Wstrzyknięcie limfocytów T CD4 i CD8+ Anty-cytomegalowirus (CMV) lub anty-adenowirus (CTLantiCMV)

Zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) i adenowirusami są głównym źródłem zachorowalności i śmiertelności po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSC). Konwencjonalna terapia przeciwwirusowa ma czasami niewystarczającą skuteczność i znaczną potencjalną toksyczność. W ciągu ostatnich dziesięciu lat immunoterapia adoptywna dowiodła swojej skuteczności w leczeniu zakażeń wirusowych w tym kontekście. Stosowano różne metody, jednak bariery organizacyjne i technologiczne uniemożliwiły szerokie zastosowanie tego podejścia terapeutycznego.

Protokół ten ma na celu ocenę skuteczności leczenia przez wstrzyknięcie limfocytów T CD4+ i CD8+ dawcy skierowanych swoiście przeciwko wirusowi cytomegalii lub adenowirusowi, pacjentom otrzymującym allogeniczny przeszczep z zakażeniem jednym z tych dwóch wirusów oraz w przypadku niepowodzenia konwencjonalnego leczenia przeciwwirusowego. Limfocyty T pamięci dawcy zostaną pozyskane z aferezy komórek jednojądrzastych i zostaną wyselekcjonowane na podstawie ich zdolności do wytwarzania interferonu gamma (IFN-g) po stymulacji peptydami wirusowymi. Szybkość (48 godzin) i powtarzalność tej metody pozwalają mieć nadzieję na lepszą przydatność do użytku klinicznego w porównaniu z wcześniej opracowanymi technologiami. Biorąc pod uwagę różną epidemiologię po allogenicznym przeszczepie HSC tych dwóch wirusów i stosunkowo niską oczekiwaną liczbę pacjentów z zakażeniem adenowirusem, analiza statystyczna skupi się wyłącznie na pacjentach, którzy otrzymali limfocyty T z powodu zakażenia CMV. Badanie skuteczności i tolerancji tej adoptywnej immunoterapii na adenowirusa będzie traktowane jako cel drugorzędny.

Jest to wieloośrodkowy nieporównawczy protokół fazy I/II, który przewiduje włączenie 30 pacjentów z 25 pacjentami zakażonymi CMV, aby wykazać skuteczność 55% przy minimalnej wymaganej wydajności 30%, ryzyku alfa 10% i wytrzymałość 90%. Głównym celem pracy jest ocena skuteczności tego leczenia na poziomie replikacji wirusa CMV po 21 dniach od pierwszej iniekcji. Dodatnią odpowiedź definiuje się jako miano wirusa, które stało się niewykrywalne lub zmniejszyło się o co najmniej 2 log10. Odpowiedź negatywną definiuje się na podstawie niezmienionego lub zwiększonego miana wirusa po wstrzyknięciu limfocytów T; odpowiedź częściową definiuje się jako znaczny spadek (większy niż 0,3 log10 kopii/ml, ale mniejszy niż 2 log10) miana wirusa, który nadal pozostaje powyżej progu wykrywalności. W przypadku pacjentów z izolowanym uszkodzeniem narządu (pacjent bez PCR) pozytywną odpowiedź definiuje się jako wygojenie dotkniętego narządu. W przypadku negatywnej lub częściowej odpowiedzi po 21 dniach od pierwszego wstrzyknięcia, można zaprogramować drugie wstrzyknięcie, jeśli jest dostępne, w przypadku braku objawów klinicznych przeszczepu przeciwko gospodarzowi lub pogorszenia istniejącej wcześniej GVHa. Cele drugorzędne to: a) ocena tolerancji pod względem występowania ostrej reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHa) bezpośrednio w wyniku wstrzyknięcia limfocytów T; b) ocena pośrednich biologicznych parametrów wydajności, takich jak ekspansja wstrzykniętych komórek T badana przy użyciu tetramerów, specyficzne wydzielanie IFN-g; c) badanie skuteczności i tolerancji tej immunoterapii przeciwko adenowirusowi. Kryteria włączenia dotyczą dzieci i dorosłych, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep HSC, którego dawcą jest CMV + i z aktywną infekcją wirusową: 1) w przypadku niepowodzenia konwencjonalnego leczenia przeciwwirusowego, z utrzymującym się i/lub zwiększonym wiremią po 15 dniach leczenia lub z Choroba CMV lub ADV z uszkodzeniem narządu udokumentowanym bez replikacji ogólnoustrojowej (jeśli to możliwe, z pozytywnym wynikiem CMV PCR lub ADV PCR w narządzie), lub 2) w sytuacji nietolerancji lub toksyczności tego leczenia, która uniemożliwia jego wykonanie. Komórki T dawcy zostaną wstrzyknięte, jeśli zostaną spełnione następujące warunki: 1) chimeryzm dawcy > 10%, 2) brak GvHa ≥ stopnia II, 3) brak ciężkiej niewydolności narządowej. Terapię lekami przeciwwirusowymi można ewentualnie kontynuować łącznie z immunoterapią komórkową.

Liczba uczestniczących ośrodków: ośrodki szczepienia w Ile-de-France i szpital Edouard HERRIOT w Lyonie, CHU w Nantes, CHU w Poitiers (czyli 10 ośrodków). Czas trwania badania wyniesie 42 miesiące, z okresem włączenia 36 miesięcy i okresem obserwacji 6 miesięcy od ostatniego włączenia. Jeśli badanie przyniesie oczekiwane wyniki, rozważone zostanie porównawcze badanie III fazy dotyczące leczenia zakażeń CMV oraz badanie fazy I/II dotyczące leczenia zakażenia adenowirusem.