Injection de Cellules T CD4 et CD8+ Anti-Cytomégalovirus (CMV) ou Anti-Adénovirus (CTLantiCMV)

Les infections à cytomégalovirus (CMV) et à adénovirus sont une source majeure de morbidité et de mortalité après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Les thérapies antivirales conventionnelles ont parfois une efficacité insuffisante et une toxicité potentielle importante. Au cours des dix dernières années, l'immunothérapie adoptive a démontré son efficacité dans le traitement des infections virales dans ce contexte. Différentes méthodes ont été utilisées mais des barrières organisationnelles et technologiques ont empêché une large utilisation de cette approche thérapeutique.

Ce protocole vise à évaluer l'efficacité d'un traitement par injection de cellules T CD4+ et CD8+ du donneur spécifiquement dirigées contre le cytomégalovirus ou l'adénovirus, chez des patients recevant une greffe allogénique avec infection par l'un de ces deux virus, et en échec du traitement antiviral classique. Les cellules T mémoire du donneur seront obtenues à partir d'une aphérèse de cellules mononucléaires et seront sélectionnées sur la base de leur capacité à produire de l'interféron-gamma (IFN-g) après stimulation avec des peptides viraux. La rapidité (48 heures) et la reproductibilité de cette méthode laissent espérer une meilleure faisabilité pour une utilisation clinique par rapport aux technologies précédemment développées. Compte tenu de l'épidémiologie différente après greffe allogénique de CSH de ces deux virus, et du nombre relativement faible attendu de patients infectés par un adénovirus, l'analyse statistique se concentrera exclusivement sur les patients ayant reçu des lymphocytes T pour une infection à CMV. L'étude de l'efficacité et de la tolérance de cette immunothérapie adoptive à adénovirus sera considérée comme un objectif secondaire.

Il s'agit d'un protocole de phase I/II multicentrique non comparatif, qui prévoit l'inclusion de 30 patients dont 25 patients infectés par le CMV, pour démontrer une efficacité de 55% avec une efficacité minimale requise de 30%, un risque alpha de 10% et un force de 90%. L'objectif principal de l'étude est d'évaluer l'efficacité de ce traitement au niveau de la réplication virale du CMV 21 jours après la première injection. Une réponse positive est définie par une charge virale devenue indétectable ou diminuée d'au moins 2 log10. Une réponse négative est définie sur la base d'une charge virale inchangée ou augmentée après injection de lymphocytes T ; une réponse partielle est définie comme une diminution significative (supérieure à 0,3log10 copies/ml mais inférieure à 2 log10) de la charge virale, qui reste tout de même supérieure au seuil de détection. Pour les patients présentant une lésion organique isolée (patient sans PCR), une réponse positive est définie par la guérison de l'organe atteint. En cas de réponse négative ou partielle 21 jours après la première injection, une deuxième injection si disponible peut être programmée en l'absence de signes cliniques de greffon contre hôte ou d'aggravation d'une GVHa préexistante. Les objectifs secondaires sont : a) évaluer la tolérance, en termes de survenue de réaction aiguë greffon contre hôte (GVHa) directement due à l'injection de lymphocytes T ; b) évaluation de paramètres biologiques indirects d'efficacité tels que l'expansion des lymphocytes T injectés étudiés à l'aide de tétramères spécifiques de sécrétion d'IFN-g ; c) l'étude de l'efficacité et de la tolérance de cette immunothérapie contre l'adénovirus. Les critères d'inclusion concernent les enfants et adultes ayant reçu une allogreffe de CSH, dont le donneur est CMV+ et ayant une infection virale active : 1) en échec du traitement antiviral classique, avec une charge virale persistante et/ou augmentée après 15 jours de traitement ou avec Maladie à CMV ou ADV avec atteinte organique documentée sans réplication systémique (si possible, avec une PCR CMV ou ADV positive dans l'organe), ou 2) en situation d'intolérance ou de toxicité de ce traitement qui empêche sa poursuite. Les cellules T du donneur seront injectées si les conditions suivantes sont observées : 1) chimérisme du donneur > 10%, 2) absence de GvHa ≥ grade II 3) absence de défaillance organique sévère. La thérapie médicamenteuse antivirale peut éventuellement être poursuivie conjointement avec l'immunothérapie cellulaire.

Nombre de centres participants : centres greffeurs d'Ile-de-France et Hôpital Edouard HERRIOT à Lyon, CHU de Nantes, CHU de Poitiers (soit 10 centres). La durée de l'étude sera de 42 mois, avec une période d'inclusion de 36 mois et une période de suivi de 6 mois à compter de la dernière inclusion. Si l'étude donne les résultats attendus, un essai de phase III comparé sera envisagé pour le traitement des infections à CMV et un essai de phase I/II pour le traitement de l'infection adénovirale.