Injeksjon av CD4 og CD8 + T-celler Anti-Cytomegalovirus (CMV) eller Anti-adenovirus (CTLantiCMV)

Cytomegalovirus (CMV) og adenovirusinfeksjoner er en viktig kilde til sykelighet og dødelighet etter allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSC). Konvensjonell antiviral terapi har noen ganger utilstrekkelig effektivitet og en betydelig potensiell toksisitet. I løpet av de siste ti årene har adoptiv immunterapi vist sin effektivitet i behandling av virusinfeksjoner i denne sammenheng. Ulike metoder har blitt brukt, men organisatoriske og teknologiske barrierer har forhindret en bred bruk av denne terapeutiske tilnærmingen.

Denne protokollen tar sikte på å vurdere effektiviteten av behandling ved injeksjon av donor CD4+ og CD8+ T-celler spesifikt rettet mot cytomegalovirus eller adenovirus, til pasienter som får allogen transplantasjon med infeksjon av ett av disse to virusene, og ved konvensjonell antiviral behandlingssvikt. Donorminne T-celler vil bli hentet fra en aferese av mononukleære celler og vil bli selektert på grunnlag av deres evne til å produsere interferon-gamma (IFN-g) etter stimulering med virale peptider. Hastigheten (48 timer) og reproduserbarheten til denne metoden gir håp om en bedre gjennomførbarhet for klinisk bruk sammenlignet med tidligere utviklet teknologier. Gitt epidemiologi forskjellig etter allogen transplantasjon av HSC av disse to virusene, og det relativt lave forventede antallet pasienter med adenovirusinfeksjon, vil statistisk analyse utelukkende fokusere på pasienter som mottok T-celler for CMV-infeksjon. Studiet av effektivitet og toleranse av denne adoptive immunterapien for adenovirus vil bli vurdert som et sekundært formål.

Dette er en multisenter ikke-komparativ fase I/II-protokoll, som forutsier inkludering av 30 pasienter med 25 pasienter infisert med CMV, for å demonstrere effektivitet på 55 % med en minimumskravet effektivitet på 30 %, en alfarisiko på 10 % og en styrke på 90%. Hovedformålet med studien er å evaluere effektiviteten av denne behandlingen på nivået av CMV viral replikasjon 21 dager etter den første injeksjonen. En positiv respons er definert ved at en virusmengde ble uoppdagelig eller redusert med minst 2 log10. En negativ respons er definert på grunnlag av uendret eller økt virusmengde etter injeksjon av T-celler; en delvis respons er definert som en signifikant reduksjon (større enn 0,3 log10 kopier/ml, men mindre enn 2 log10) av virusmengden, som fortsatt holder seg over deteksjonsterskelen. For pasienter med en isolert organskade (pasient uten PCR), er en positiv respons definert av helbredelsen av det berørte organet. Ved negativ eller delvis respons 21 dager etter den første injeksjonen, kan en andre injeksjon, hvis tilgjengelig, programmeres i fravær av kliniske tegn på graft versus vert eller forverring av allerede eksisterende GVHa. De sekundære formålene er: a) vurdere toleransen, når det gjelder forekomst av akutt reaksjonsgraft versus vert (GVHa) direkte på grunn av injeksjon av T-celler; b) evaluering av indirekte biologiske effektivitetsparametere slik som injiserte T-celler-ekspansjon studert ved bruk av tetramer-spesifikk sekresjon av IFN-g; c) studiet av effektivitet og toleranse av denne immunterapien mot adenovirus. Inklusjonskriterier gjelder barn og voksne som har fått allogen transplantasjon av HSC, som donor er CMV+ og som har en aktiv virusinfeksjon: 1) ved konvensjonell antiviral behandlingssvikt, med vedvarende virusbelastning og/eller økt etter 15 dagers behandling eller med CMV- eller ADV-sykdom med organskade dokumentert uten systemisk replikasjon (hvis mulig, med en CMV PCR eller ADV PCR positiv i organet), eller 2) i intoleranse eller toksisitetssituasjon av denne behandlingen som forhindrer dens forfølgelse. Donor-T-celler vil bli injisert hvis følgende forhold observeres: 1) donorkimerisme > 10 %, 2) fravær av GvHa ≥ grad II 3) fravær av alvorlig organsvikt. Den antivirale medikamentbehandlingen kan etter hvert fortsettes sammen med cellulær immunterapi.

Antall deltakende sentre: graftersentre i Ile-de-France og Hospital Edouard HERRIOT til Lyon, CHU i Nantes, CHU i Poitiers (altså 10 sentre). Studiens varighet vil være 42 måneder, med en inkluderingsperiode på 36 måneder og en oppfølgingsperiode på 6 måneder fra siste inkludering. Dersom studien gir forventede resultater, vil en sammenlignet fase III-studie vurderes for behandling av CMV-infeksjoner og en Fase I/II for behandling av adenoviral infeksjon.