Injektion av CD4 och CD8+ T-celler Anti-Cytomegalovirus (CMV) eller Anti-adenovirus (CTLantiCMV)

Cytomegalovirus (CMV) och adenovirusinfektioner är en viktig källa till sjuklighet och dödlighet efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSC). Konventionell antiviral terapi har ibland otillräcklig effektivitet och en betydande potentiell toxicitet. Under de senaste tio åren har adoptiv immunterapi visat sin effektivitet vid behandling av virusinfektioner i detta sammanhang. Olika metoder har använts men organisatoriska och tekniska hinder har förhindrat en bred användning av denna terapeutiska metod.

Detta protokoll syftar till att bedöma effektiviteten av behandling genom injektion av donator CD4+ och CD8+ T-celler specifikt riktade mot cytomegalovirus eller adenovirus, till patienter som får allogen transplantation med infektion av ett av dessa två virus, och vid konventionell antiviral behandlingssvikt. Donatorminnes-T-celler kommer att erhållas från en aferes av mononukleära celler och kommer att selekteras på basis av deras förmåga att producera interferon-gamma (IFN-g) efter stimulering med virala peptider. Hastigheten (48 timmar) och reproducerbarheten av denna metod ger hopp om en bättre genomförbarhet för klinisk användning jämfört med tidigare utvecklade teknologier. Med tanke på epidemiologin annorlunda efter allogen transplantation av HSC av dessa två virus, och det relativt låga förväntade antalet patienter med adenovirusinfektion, kommer statistisk analys att fokusera uteslutande på patienter som fått T-celler för CMV-infektion. Studiet av effektivitet och tolerans för denna adoptiva immunterapi för adenovirus kommer att betraktas som ett sekundärt syfte.

Detta är ett multicenter icke-jämförande fas I/II-protokoll, som förutsäger inkludering av 30 patienter med 25 patienter infekterade med CMV, för att visa effektivitet på 55 % med en minsta erforderlig effektivitet på 30 %, en alfarisk på 10 % och en styrka på 90%. Huvudsyftet med studien är att utvärdera effektiviteten av denna behandling på nivån av CMV viral replikation 21 dagar efter den första injektionen. Ett positivt svar definieras av att en virusmängd blev oupptäckbar eller minskad med minst 2 log10. Ett negativt svar definieras på basis av oförändrad eller ökad virusmängd efter injektion av T-celler; ett partiellt svar definieras som en signifikant minskning (större än 0,3 log10 kopior/ml men mindre än 2 log10) av virusmängden, som fortfarande ligger över detektionströskeln. För patienter med en isolerad organskada (patient utan PCR) definieras ett positivt svar av läkningen av det drabbade organet. Vid negativt eller partiellt svar 21 dagar efter den första injektionen, kan en andra injektion om tillgänglig programmeras i frånvaro av kliniska tecken på transplantat kontra värd eller förvärring av redan existerande GVHa. De sekundära syftena är: a) bedöma toleransen, i termer av förekomsten av akut reaktionstransplantat mot värd (GVHa) direkt på grund av injektionen av T-celler; b) utvärdering av indirekta biologiska effektivitetsparametrar såsom expansion av injicerade T-celler studerade med användning av tetramerspecifik utsöndring av IFN-g; c) studiet av effektivitet och tolerans av denna immunterapi mot adenovirus. Inklusionskriterier avser barn och vuxna som fått allogen transplantation av HSC, vilken donator är CMV+ och som har en aktiv virusinfektion: 1) vid konventionell antiviral behandlingssvikt, med ihållande virusmängd och/eller ökad efter 15 dagars behandling eller med CMV- eller ADV-sjukdom med organskada dokumenterad utan systemisk replikation (om möjligt med en CMV-PCR- eller ADV-PCR-positiv i organet), eller 2) i intolerans- eller toxicitetssituation för denna behandling som förhindrar dess fullföljande. Donator-T-celler kommer att injiceras om följande tillstånd observeras: 1) donatorchimerism > 10 %, 2) frånvaro av GvHa ≥ grad II 3) frånvaro av allvarlig organsvikt. Den antivirala läkemedelsbehandlingen kan så småningom fortsätta tillsammans med cellulär immunterapi.

Antal deltagande centra: graftercentra i Ile-de-France och sjukhuset Edouard HERRIOT till Lyon, CHU i Nantes, CHU i Poitiers (alltså 10 centra). Studiens varaktighet kommer att vara 42 månader, med en inklusionsperiod på 36 månader och en uppföljningsperiod på 6 månader från den senaste inkluderingen. Om studien ger förväntade resultat kommer en jämförd fas III-studie att övervägas för behandling av CMV-infektioner och en Fas I/II för behandling av adenoviral infektion.