Injektion von CD4 und CD8 + T-Zellen Anti-Cytomegalovirus (CMV) oder Anti-Adenovirus (CTLantiCMV)

Infektionen mit Cytomegalovirus (CMV) und Adenoviren sind eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSC). Herkömmliche antivirale Therapien haben manchmal eine unzureichende Wirksamkeit und ein erhebliches Toxizitätspotential. In diesem Zusammenhang hat die adoptive Immuntherapie in den letzten zehn Jahren ihre Effizienz bei der Behandlung viraler Infektionen unter Beweis gestellt. Es wurden verschiedene Methoden verwendet, aber organisatorische und technologische Barrieren haben eine breite Anwendung dieses therapeutischen Ansatzes verhindert.

Dieses Protokoll zielt darauf ab, die Wirksamkeit der Behandlung durch Injektion von Spender-CD4 + - und -CD8 + -T-Zellen, die spezifisch gegen Cytomegalovirus oder Adenovirus gerichtet sind, bei Patienten zu bewerten, die eine allogene Transplantation mit einer Infektion mit einem dieser beiden Viren erhalten, und bei Versagen einer herkömmlichen antiviralen Behandlung. Spender-Gedächtnis-T-Zellen werden aus einer Apherese mononukleärer Zellen gewonnen und auf der Grundlage ihrer Fähigkeit ausgewählt, Interferon-Gamma (IFN-g) nach Stimulation mit viralen Peptiden zu produzieren. Die Schnelligkeit (48 Stunden) und die Reproduzierbarkeit dieser Methode lassen auf eine bessere Durchführbarkeit für den klinischen Einsatz im Vergleich zu bisher entwickelten Technologien hoffen. Angesichts der unterschiedlichen Epidemiologie nach allogener HSC-Transplantation dieser beiden Viren und der relativ geringen erwarteten Anzahl von Patienten mit einer Adenovirusinfektion wird sich die statistische Analyse ausschließlich auf Patienten konzentrieren, die T-Zellen für eine CMV-Infektion erhalten haben. Die Untersuchung der Wirksamkeit und Verträglichkeit dieser adoptiven Immuntherapie für Adenovirus wird als sekundärer Zweck betrachtet.

Dies ist ein multizentrisches, nicht vergleichendes Phase-I/II-Protokoll, das die Aufnahme von 30 Patienten mit 25 CMV-infizierten Patienten prognostiziert, um eine Effizienz von 55 % bei einer erforderlichen Mindesteffizienz von 30 %, einem Alpha-Risiko von 10 % und a Stärke von 90 %. Der Hauptzweck der Studie besteht darin, die Wirksamkeit dieser Behandlung auf der Ebene der CMV-Virusreplikation 21 Tage nach der ersten Injektion zu bewerten. Eine positive Reaktion ist definiert durch eine Viruslast, die nicht mehr nachweisbar oder um mindestens 2 log10 reduziert ist. Eine negative Reaktion wird auf der Grundlage einer unveränderten oder erhöhten Viruslast nach Injektion von T-Zellen definiert; eine partielle Remission ist definiert als eine signifikante Abnahme (mehr als 0,3 log10 Kopien/ml, aber weniger als 2 log10) der Viruslast, die immer noch über der Nachweisschwelle bleibt. Bei Patienten mit einem isolierten Organschaden (Patient ohne PCR) wird ein positives Ansprechen durch die Heilung des betroffenen Organs definiert. Im Falle eines negativen oder partiellen Ansprechens 21 Tage nach der ersten Injektion kann eine zweite Injektion, falls verfügbar, programmiert werden, wenn keine klinischen Anzeichen von Graft-versus-Host oder Verschlechterung einer vorbestehenden GVHa vorliegen. Die sekundären Zwecke sind: a) Bewertung der Toleranz hinsichtlich des Auftretens einer akuten Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (GVHa) direkt aufgrund der Injektion von T-Zellen; b) Bewertung von indirekten biologischen Parametern der Effizienz, wie injizierte T-Zellen-Expansion, die unter Verwendung von Tetrameren-spezifischer Sekretion von IFN-g untersucht wurde; c) die Untersuchung der Wirksamkeit und Verträglichkeit dieser Immuntherapie gegen Adenovirus. Die Einschlusskriterien betreffen Kinder und Erwachsene, die eine allogene HSC-Transplantation erhalten haben, deren Spender CMV + ist und die eine aktive Virusinfektion haben: 1) bei Versagen einer konventionellen antiviralen Behandlung, mit einer anhaltenden Viruslast und/oder erhöht nach 15 Behandlungstagen oder mit CMV- oder ADV-Erkrankung mit dokumentierter Organschädigung ohne systemische Replikation (möglichst mit positiver CMV-PCR oder ADV-PCR im Organ) oder 2) bei Intoleranz- oder Toxizitätssituation dieser Behandlung, die ihre Fortsetzung verhindert. Spender-T-Zellen werden injiziert, wenn die folgenden Bedingungen eingehalten werden: 1) Spender-Chimärismus > 10 %, 2) Fehlen von GvHa ≥ Grad II, 3) Fehlen von schwerem Organversagen. Die antivirale medikamentöse Therapie kann eventuell gemeinsam mit einer zellulären Immuntherapie fortgesetzt werden.

Anzahl der teilnehmenden Zentren: Transplantationszentren von Ile-de-France und Hospital Edouard HERRIOT in Lyon, CHU von Nantes, CHU von Poitiers (also 10 Zentren). Die Studiendauer beträgt 42 Monate, mit einem Einschlusszeitraum von 36 Monaten und einem Nachbeobachtungszeitraum von 6 Monaten ab dem letzten Einschluss. Wenn die Studie die erwarteten Ergebnisse liefert, wird eine vergleichende Phase-III-Studie zur Behandlung von CMV-Infektionen und eine Phase-I/II-Studie zur Behandlung von adenoviralen Infektionen in Betracht gezogen.