Инъекция CD4 и CD8+ Т-клеток против цитомегаловируса (ЦМВ) или против аденовируса (CTLantiCMV)

Цитомегаловирусная (ЦМВ) и аденовирусная инфекции являются основным источником заболеваемости и смертности после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Обычные противовирусные терапии обладают иногда недостаточной эффективностью и значительной потенциальной токсичностью. За последние десять лет адоптивная иммунотерапия продемонстрировала свою эффективность в лечении вирусных инфекций в этом контексте. Были использованы различные методы, но организационные и технологические барьеры препятствовали широкому использованию этого терапевтического подхода.

Этот протокол направлен на оценку эффективности лечения путем инъекции донорских CD4+ и CD8+ Т-клеток, специально направленных против цитомегаловируса или аденовируса, у пациентов, получающих аллогенный трансплантат, с инфицированием одним из этих двух вирусов и при неэффективности обычного противовирусного лечения. Донорские Т-клетки памяти будут получены из афереза ​​мононуклеарных клеток и будут отобраны на основе их способности продуцировать интерферон-гамма (IFN-g) после стимуляции вирусными пептидами. Скорость (48 часов) и воспроизводимость этого метода позволяют надеяться на лучшую осуществимость для клинического использования по сравнению с ранее разработанными технологиями. Учитывая разную эпидемиологию после аллогенной трансплантации ГСК этих двух вирусов и относительно низкое ожидаемое число пациентов с аденовирусной инфекцией, статистический анализ будет сосредоточен исключительно на пациентах, которым вводили Т-клетки по поводу ЦМВ-инфекции. Изучение эффективности и переносимости этой адоптивной иммунотерапии аденовируса будет рассматриваться как второстепенная цель.

Это многоцентровый несравнительный протокол фазы I/II, который прогнозирует включение 30 пациентов с 25 пациентами, инфицированными ЦМВ, для демонстрации эффективности 55% с минимально необходимой эффективностью 30%, альфа-риском 10% и прочность 90%. Основной целью исследования является оценка эффективности данного лечения на уровень репликации вируса ЦМВ через 21 день после первой инъекции. Положительный ответ определяется, когда вирусная нагрузка становится неопределяемой или снижается не менее чем на 2 log10. Отрицательный ответ определяется на основании неизменной или повышенной вирусной нагрузки после инъекции Т-клеток; частичный ответ определяется как значительное снижение (более 0,3 log10 копий/мл, но менее 2 log10) вирусной нагрузки, которая все еще остается выше порога обнаружения. У больных с изолированным поражением органов (пациент без ПЦР) положительный ответ определяется заживлением пораженного органа. В случае отрицательного или частичного ответа через 21 день после первой инъекции можно запрограммировать вторую инъекцию, если она доступна, при отсутствии клинических признаков реакции «трансплантат против хозяина» или обострения ранее существовавшей РТГА. Второстепенными целями являются: а) оценка толерантности с точки зрения возникновения острой реакции «трансплантат против хозяина» (GVHa) непосредственно из-за инъекции Т-клеток; б) оценка непрямых биологических параметров эффективности, таких как размножение инъецированных Т-клеток, изученных с использованием тетрамеров специфической секреции IFN-g; в) изучение эффективности и переносимости данной иммунотерапии против аденовируса. Критерии включения касаются детей и взрослых, перенесших аллогенную трансплантацию ГСК, донором которых является ЦМВ+, и имеющих активную вирусную инфекцию: 1) при неэффективности общепринятого противовирусного лечения, при сохраняющейся вирусной нагрузке и/или повышении после 15 дней лечения или при Заболевание, вызванное ЦМВ или АДВ, с поражением органов, подтвержденным без системной репликации (по возможности, с положительным результатом ПЦР на ЦМВ или ПЦР на АДВ в органе), или 2) в ситуации непереносимости или токсичности этого лечения, что препятствует его проведению. Донорские Т-клетки будут вводиться при соблюдении следующих условий: 1) донорский химеризм > 10%, 2) отсутствие GvHa ≥ II степени, 3) отсутствие тяжелой органной недостаточности. Терапию противовирусными препаратами в конечном итоге можно продолжить совместно с клеточной иммунотерапией.

Количество участвующих центров: прививочные центры Иль-де-Франс и Госпиталь Эдуарда ЭРИО в Лионе, CHU Нанта, CHU Пуатье (всего 10 центров). Продолжительность исследования составит 42 месяца, с периодом включения 36 месяцев и периодом наблюдения 6 месяцев с момента последнего включения. Если исследование даст ожидаемые результаты, будет рассмотрено сравнение фазы III для лечения ЦМВ-инфекции и фазы I/II для лечения аденовирусной инфекции.