Injekce CD4 a CD8+ T buněk anti-cytomegalovirus (CMV) nebo anti-adenovirus (CTLantiCMV)

Infekce cytomegaloviry (CMV) a adenoviry jsou hlavním zdrojem morbidity a mortality po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSC). Konvenční antivirová terapie má někdy nedostatečnou účinnost a významnou potenciální toxicitu. V posledních deseti letech prokázala adoptivní imunoterapie svou účinnost v léčbě virových infekcí v tomto kontextu. Byly použity různé metody, ale organizační a technologické bariéry bránily širokému využití tohoto terapeutického přístupu.

Tento protokol si klade za cíl vyhodnotit účinnost léčby injekcí dárcovských CD4+ a CD8+ T buněk specificky namířených proti cytomegaloviru nebo adenoviru u pacientů, kteří dostávají alogenní transplantaci s infekcí jednoho z těchto dvou virů, a při selhání konvenční antivirové léčby. Dárcovské paměťové T buňky budou získány z aferézy mononukleárních buněk a budou vybrány na základě jejich schopnosti produkovat interferon-gama (IFN-g) po stimulaci virovými peptidy. Rychlost (48 hodin) a reprodukovatelnost této metody dává naději na lepší proveditelnost pro klinické použití ve srovnání s dříve vyvinutými technologiemi. Vzhledem k odlišné epidemiologii po alogenní transplantaci HSC těchto dvou virů a relativně nízkému očekávanému počtu pacientů s adenovirovou infekcí se statistická analýza zaměří výhradně na pacienty, kteří dostali T buňky pro infekci CMV. Studium účinnosti a tolerance této adoptivní imunoterapie pro adenovirus bude považováno za sekundární účel.

Jedná se o multicentrický nekomparativní protokol fáze I/II, který předpovídá zařazení 30 pacientů s 25 pacienty infikovanými CMV, aby prokázal účinnost 55 % s minimální požadovanou účinností 30 %, alfa rizikem 10 % a pevnost 90 %. Hlavním účelem studie je vyhodnotit účinnost této léčby na úrovni replikace viru CMV 21 dní po první injekci. Pozitivní odpověď je definována tím, že virová nálož se stala nedetekovatelnou nebo sníženou alespoň o 2 log10. Negativní odpověď je definována na základě nezměněné nebo zvýšené virové zátěže po injekci T buněk; částečná odpověď je definována jako významný pokles (více než 0,3 log10 kopií / ml, ale méně než 2 log10) virové zátěže, která stále zůstává nad prahem detekce. U pacientů s izolovaným orgánovým poškozením (pacient bez PCR) je pozitivní odpověď definována zhojením postiženého orgánu. V případě negativní nebo částečné odpovědi 21 dní po první injekci lze naprogramovat druhou injekci, pokud je k dispozici, při absenci klinických příznaků štěpu proti hostiteli nebo zhoršení již existující GVHa. Sekundárními účely jsou: a) posouzení tolerance, pokud jde o výskyt akutní reakce štěp versus hostitel (GVHa) přímo v důsledku injekce T buněk; b) vyhodnocení nepřímých biologických parametrů účinnosti, jako je injikovaná expanze T buněk studovaná s použitím tetramerů specifické sekrece IFN-g; c) studium účinnosti a tolerance této imunoterapie proti adenoviru. Kritéria pro zařazení se týkají dětí a dospělých, kteří dostali alogenní transplantaci HSC, dárcem je CMV+ a mají aktivní virovou infekci: 1) při selhání konvenční antivirové léčby, s přetrvávající virovou zátěží a/nebo zvýšenou po 15 dnech léčby nebo s CMV nebo ADV onemocnění s orgánovým poškozením dokumentovaným bez systémové replikace (pokud možno s CMV PCR nebo ADV PCR pozitivní v orgánu), nebo 2) v situaci intolerance nebo toxicity této léčby, která brání jejímu provádění. Dárcovské T buňky budou injikovány, pokud budou pozorovány následující podmínky: 1) chimerismus dárce > 10 %, 2) nepřítomnost GvHa ≥ stupeň II 3) nepřítomnost závažného selhání orgánů. Antivirová terapie může případně pokračovat společně s buněčnou imunoterapií.

Počet zúčastněných center: grafter centra v Ile-de-France a Hospital Edouard HERRIOT do Lyonu, CHU v Nantes, CHU v Poitiers (takže 10 center). Délka studie bude 42 měsíců s dobou zařazení 36 měsíců a dobou sledování 6 měsíců od posledního zařazení. Pokud studie poskytne očekávané výsledky, bude zvážena srovnávací studie fáze III pro léčbu infekcí CMV a fáze I/II pro léčbu adenovirové infekce.