Inyección de Células T CD4 y CD8+ Anti-Cytomegalovirus (CMV) o Anti-adenovirus (CTLantiCMV)

Las infecciones por citomegalovirus (CMV) y adenovirus son una fuente importante de morbilidad y mortalidad después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSC). La terapia antiviral convencional tiene a veces una eficacia insuficiente y una toxicidad potencial significativa. En los últimos diez años, la inmunoterapia adoptiva ha demostrado su eficacia en el tratamiento de infecciones virales en este contexto. Se han utilizado diferentes métodos, pero las barreras organizativas y tecnológicas han impedido un amplio uso de este enfoque terapéutico.

Este protocolo tiene como objetivo evaluar la eficacia del tratamiento mediante inyección de células T CD4+ y CD8+ de donante específicamente dirigidas contra citomegalovirus o adenovirus, a pacientes que reciben trasplante alogénico con infección por uno de estos dos virus, y en caso de fracaso del tratamiento antiviral convencional. Las células T de memoria del donante se obtendrán de una aféresis de células mononucleares y se seleccionarán en función de su capacidad para producir interferón-gamma (IFN-g) tras la estimulación con péptidos virales. La velocidad (48 horas) y la reproducibilidad de este método permiten esperar una mejor viabilidad para el uso clínico en comparación con las tecnologías desarrolladas anteriormente. Dada la epidemiología diferente después del trasplante alogénico de HSC de estos dos virus, y el número esperado relativamente bajo de pacientes con infección por adenovirus, el análisis estadístico se centrará exclusivamente en los pacientes que recibieron células T para la infección por CMV. El estudio de la eficacia y tolerancia de esta inmunoterapia adoptiva para adenovirus se considerará como un propósito secundario.

Se trata de un protocolo fase I/II multicéntrico no comparativo, que predice la inclusión de 30 pacientes con 25 pacientes infectados por CMV, para demostrar una eficiencia del 55% con una eficiencia mínima requerida del 30%, un riesgo alfa del 10% y un fuerza del 90%. El objetivo principal del estudio es evaluar la eficacia de este tratamiento sobre el nivel de replicación viral del CMV 21 días después de la primera inyección. Una respuesta positiva se define por una carga viral que se vuelve indetectable o se reduce en al menos 2 log10. Una respuesta negativa se define sobre la base de una carga viral aumentada o sin cambios después de la inyección de células T; una respuesta parcial se define como una disminución significativa (superior a 0,3 log10 copias/ml pero inferior a 2 log10) de la carga viral, que aún permanece por encima del umbral de detección. Para pacientes con daño orgánico aislado (paciente sin PCR), una respuesta positiva se define por la curación del órgano afectado. En caso de respuesta negativa o parcial 21 días después de la primera inyección, se puede programar una segunda inyección si está disponible en ausencia de signos clínicos de injerto contra huésped o agravamiento de GVHa preexistente. Los propósitos secundarios son: a) evaluar la tolerancia, en términos de ocurrencia de reacción aguda injerto contra huésped (GVHa) directamente debido a la inyección de células T; b) evaluación de parámetros biológicos indirectos de eficacia tales como la expansión de células T inyectadas estudiadas usando secreción específica de tetrámeros de IFN-g; c) el estudio de la eficacia y tolerancia de esta inmunoterapia frente a adenovirus. Los criterios de inclusión se refieren a niños y adultos que hayan recibido trasplante alogénico de HSC, cuyo donante sea CMV+ y que tengan una infección viral activa: 1) en fracaso del tratamiento antiviral convencional, con carga viral persistente y/o aumentada después de 15 días de tratamiento o con Enfermedad por CMV o ADV con daño orgánico documentado sin replicación sistémica (si es posible, con CMV PCR o ADV PCR positivo en el órgano), o 2) en situación de intolerancia o toxicidad de este tratamiento que impida su continuación. Se inyectarán células T del donante si se observan las siguientes condiciones: 1) quimerismo del donante > 10 %, 2) ausencia de GvHa ≥ grado II 3) ausencia de insuficiencia orgánica grave. La terapia con medicamentos antivirales puede eventualmente continuarse junto con la inmunoterapia celular.

Número de centros participantes: centros de injertos de Ile-de-France y Hospital Edouard HERRIOT de Lyon, CHU de Nantes, CHU de Poitiers (es decir, 10 centros). La duración del estudio será de 42 meses, con un periodo de inclusión de 36 meses y un periodo de seguimiento de 6 meses desde la última inclusión. Si el estudio da los resultados esperados, se considerará un ensayo de fase III comparado para el tratamiento de las infecciones por CMV y uno de fase I/II para el tratamiento de la infección por adenovirus.