CD4 és CD8+ T-sejtek befecskendezése citomegalovírus (CMV) vagy anti-adenovírus ellen (CTLantiCMV)

A citomegalovírus (CMV) és az adenovírus fertőzések az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSC) utáni morbiditás és mortalitás fő forrásai. A hagyományos antivirális terápia néha nem elég hatékony és jelentős potenciális toxicitást jelent. Az elmúlt tíz évben az adoptív immunterápia bizonyította hatékonyságát a vírusfertőzések kezelésében ebben az összefüggésben. Különböző módszereket alkalmaztak, de szervezeti és technológiai akadályok gátolták ennek a terápiás megközelítésnek a széles körű alkalmazását.

Ennek a protokollnak a célja a specifikusan citomegalovírus vagy adenovírus elleni donor CD4+ és CD8+ T-sejtek injektálásával végzett kezelés hatékonyságának felmérése olyan betegeknél, akik allogén transzplantációt kapnak e két vírus egyikének fertőzésével, valamint a hagyományos vírusellenes kezelés sikertelensége esetén. A donor memória T-sejteket mononukleáris sejtek aferéziséből nyerjük, és a víruspeptidekkel végzett stimuláció után interferon-gamma (IFN-g) termelésére való képességük alapján választjuk ki. A módszer gyorsasága (48 óra) és reprodukálhatósága reményt ad a korábban kifejlesztett technológiákhoz képest jobb klinikai felhasználásra. Tekintettel a két vírus HSC allogén transzplantációja után eltérő epidemiológiára és az adenovírusfertőzésben szenvedő betegek relatív alacsony várható számára, a statisztikai elemzés kizárólag azokra a betegekre összpontosít, akik CMV-fertőzés miatt kaptak T-sejteket. Az adenovírus elleni adoptív immunterápia hatékonyságának és toleranciájának tanulmányozása másodlagos célnak tekinthető.

Ez egy többközpontú, nem összehasonlító I/II. fázisú protokoll, amely 30, 25 CMV-fertőzött beteg bevonását jelzi előre, hogy 55%-os hatékonyságot mutasson be, minimálisan szükséges 30%-os hatékonysággal, 10%-os alfa-kockázatot és erőssége 90%. A vizsgálat fő célja ennek a kezelésnek a hatékonyságának értékelése a CMV vírus replikációjának szintjén az első injekció után 21 nappal. A pozitív választ az határozza meg, hogy a vírusterhelés kimutathatatlanná vált, vagy legalább 2 log10-el csökkent. A negatív választ a T-sejtek injektálása utáni változatlan vagy megnövekedett vírusterhelés alapján határozzák meg; a részleges válasz a vírusterhelés szignifikáns csökkenése (több mint 0,3 log10 kópia/ml, de kevesebb, mint 2 log10), amely még mindig a kimutatási küszöb felett marad. Izolált szervkárosodásban szenvedő betegek (PCR nélküli beteg) esetében a pozitív választ az érintett szerv gyógyulása határozza meg. Negatív vagy részleges válasz esetén 21 nappal az első injekció beadása után, ha rendelkezésre áll, beprogramozható egy második injekció a graft versus host klinikai tünetei vagy a már meglévő GVHa súlyosbodása hiányában. A másodlagos célok a következők: a) a tolerancia felmérése az akut reakció graft versus host (GVHa) előfordulása szempontjából, közvetlenül a T-sejtek injekciója miatt; b) a hatékonyság közvetett biológiai paramétereinek értékelése, mint például az injektált T-sejtek szaporodása, amelyet az IFN-g tetramerekre specifikus szekréciójával vizsgáltak; c) ezen immunterápia hatékonyságának és toleranciájának vizsgálata adenovírussal szemben. A felvételi kritériumok olyan gyermekekre és felnőttekre vonatkoznak, akik allogén HSC-transzplantáción estek át, amelynek donora CMV+ és aktív vírusfertőzésben szenvednek: 1) a hagyományos vírusellenes kezelés sikertelensége esetén, tartós vírusterheléssel és/vagy 15 napos kezelés után megnövekedett CMV vagy ADV betegség dokumentált szervkárosodással, szisztémás replikáció nélkül (ha lehetséges, CMV PCR vagy ADV PCR pozitív a szervben), vagy 2) e kezelés intoleranciája vagy toxicitása, amely megakadályozza annak folytatását. A donor T-sejteket a következő körülmények megfigyelése esetén injektálják: 1) donor kimérizmus > 10%, 2) GvHa hiánya ≥ II. fokozat 3) súlyos szervi elégtelenség hiánya. Az antivirális gyógyszeres terápia végül a celluláris immunterápiával együtt folytatható.

A résztvevő központok száma: Ile-de-France és Edouard HERRIOT Kórház grafter központjai Lyonba, Nantes CHU, Poitiers CHU (tehát 10 központ). A vizsgálat időtartama 42 hónap lesz, a felvételi időszak 36 hónap, a követési időszak pedig az utolsó felvételtől számított 6 hónap. Ha a vizsgálat várt eredményeket ad, a CMV-fertőzések kezelésére egy összehasonlított fázis III-vizsgálatot, az adenovírus-fertőzés kezelésére pedig egy I/II-es fázist kell mérlegelni.