Injectie van CD4 en CD8+ T Cells Anti-Cytomegalovirus (CMV) of Anti-adenovirus (CTLantiCMV)

Infecties met cytomegalovirus (CMV) en adenovirussen zijn een belangrijke bron van morbiditeit en mortaliteit na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSC). Conventionele antivirale therapie heeft soms onvoldoende efficiëntie en een significante potentiële toxiciteit. In de afgelopen tien jaar heeft adoptieve immunotherapie in deze context zijn efficiëntie bewezen bij de behandeling van virale infecties. Er zijn verschillende methoden gebruikt, maar organisatorische en technologische belemmeringen hebben een breed gebruik van deze therapeutische benadering verhinderd.

Dit protocol heeft tot doel de efficiëntie te beoordelen van de behandeling door injectie van donor-CD4+- en CD8+-T-cellen die specifiek gericht zijn tegen cytomegalovirus of adenovirus, bij patiënten die een allogene transplantatie ondergaan met een infectie van een van deze twee virussen, en bij falende conventionele antivirale behandeling. Donorgeheugen-T-cellen zullen worden verkregen uit een aferese van mononucleaire cellen en zullen worden geselecteerd op basis van hun vermogen om interferon-gamma (IFN-g) te produceren na stimulatie met virale peptiden. De snelheid (48 uur) en de reproduceerbaarheid van deze methode laten hoop op een betere haalbaarheid voor klinisch gebruik in vergelijking met eerder ontwikkelde technologieën. Gezien de epidemiologie die verschilt na allogene transplantatie van HSC van deze twee virussen, en het relatief lage verwachte aantal patiënten met een adenovirusinfectie, zal de statistische analyse zich uitsluitend richten op patiënten die T-cellen kregen voor CMV-infectie. De studie van efficiëntie en tolerantie van deze adoptieve immunotherapie voor adenovirus zal als een secundair doel worden beschouwd.

Dit is een multicenter niet-vergelijkend fase I/II-protocol, dat de inclusie van 30 patiënten met 25 patiënten geïnfecteerd met CMV voorspelt om een ​​efficiëntie van 55% aan te tonen met een minimaal vereiste efficiëntie van 30%, een alfarisico van 10% en een sterkte van 90%. Het hoofddoel van de studie is het evalueren van de efficiëntie van deze behandeling op het niveau van CMV-virale replicatie 21 dagen na de eerste injectie. Een positieve respons wordt gedefinieerd door een virale lading die ondetecteerbaar is geworden of met ten minste 2 log10 is verminderd. Een negatieve respons wordt gedefinieerd op basis van onveranderde of verhoogde virale belasting na injectie van T-cellen; een partiële respons wordt gedefinieerd als een significante afname (meer dan 0,3log10 kopieën/ml maar minder dan 2 log10) van de viral load, die nog steeds boven de detectiedrempel blijft. Voor patiënten met een geïsoleerde orgaanbeschadiging (patiënt zonder PCR) wordt een positieve respons bepaald door de genezing van het aangetaste orgaan. In geval van een negatieve of gedeeltelijke respons 21 dagen na de eerste injectie, kan een tweede injectie, indien beschikbaar, worden geprogrammeerd bij afwezigheid van klinische tekenen van graft-versus-host of verergering van reeds bestaande GVHa. De secundaire doeleinden zijn: a) de tolerantie beoordelen, in termen van het optreden van acute reactie graft-versus-host (GVHa) direct als gevolg van de injectie van T-cellen; b) evaluatie van indirecte biologische parameters van efficiëntie zoals geïnjecteerde T-celexpansie bestudeerd met behulp van tetrameren-specifieke secretie van IFN-g; c) de studie van efficiëntie en tolerantie van deze immunotherapie tegen adenovirus. Inclusiecriteria hebben betrekking op kinderen en volwassenen die een allogene HSC-transplantatie hebben ondergaan, waarvan de donor CMV+ is en een actieve virale infectie hebben: 1) bij falende conventionele antivirale behandeling, met een aanhoudende virale belasting en/of toegenomen na 15 dagen behandeling of met CMV- of ADV-ziekte met gedocumenteerde orgaanbeschadiging zonder systemische replicatie (indien mogelijk met een CMV-PCR of ADV-PCR positief in het orgaan), of 2) intolerantie of toxiciteitssituatie van deze behandeling die het voortzetten ervan verhindert. Donor-T-cellen zullen worden geïnjecteerd als aan de volgende voorwaarden wordt voldaan: 1) donorchimerisme > 10%, 2) afwezigheid van GvHa ≥ graad II 3) afwezigheid van ernstig orgaanfalen. De behandeling met antivirale geneesmiddelen kan uiteindelijk samen met cellulaire immunotherapie worden voortgezet.

Aantal deelnemende centra: graftercentra van Ile-de-France en Hospital Edouard HERRIOT te Lyon, CHU van Nantes, CHU van Poitiers (dus 10 centra). De studieduur is 42 maanden, met een inclusieperiode van 36 maanden en een vervolgperiode van 6 maanden vanaf de laatste inclusie. Als de studie de verwachte resultaten oplevert, zal een vergeleken fase III-studie worden overwogen voor de behandeling van CMV-infecties en een fase I/II voor de behandeling van adenovirale infectie.