Tutkimuslääke yhdistelmänä kahden kemoterapialääkkeen kanssa naisilla, joilla on paikallisesti uusiutuva tai metastaattinen rintasyöpä
Vaiheen I/II koe motesanibista yhdessä iksabepilonin ja kapesitabiinin kanssa naisilla, joilla on paikallisesti uusiutuva tai metastaattinen rintasyöpä
Vuonna 2008 metastaattisen rintasyövän aiheuttamia kuolemantapauksia Yhdysvalloissa kuoli yli 40 000. Uusien hoitostrategioiden kehittäminen on välttämätöntä metastasoituneen rintasyövän hoitotuloksen parantamiseksi
On olemassa merkittäviä prekliinisiä ja kliinisiä todisteita, jotka osoittavat, että uusien verisuonten luominen (neoangiogeneesi) ravinteiden tarjoamiseksi kiinteisiin kasvaimiin, mukaan lukien rintasyöpä, tarjoaa tarvittavat olosuhteet kasvaimen kasvun mahdollistamiseksi. Verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF) on yksi tärkeimmistä molekyyleistä, jotka säätelevät uusia verisuonten muodostumista ja sitä seuraavaa invaasiota ja metastaaseja. Tämän seurauksena aineet, jotka inhiboivat VEGF:ää, ovat erittäin kiinnostavia pitkälle edenneiden sairauksien hoidossa.
Tämä tutkimus edistää motesanibin tutkimuskokonaisuutta, joka on osoitettu prekliinisissä farmakologian ja kliinisen farmakologian tutkimuksissa olevan voimakas, oraalisesti biosaatavissa oleva multikinaasi-inhibiittori, jolla on angiogeenista ja kasvaimia estävää vaikutusta, joka saavutetaan kohdistamalla valikoivasti kaikki tunnetut VEGF:t, verihiutaleet. -peräinen kasvutekijä (PDGF) ja Kit-reseptorit.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Endokriininen hoito ja kemoterapia (joko peräkkäisiä yksittäisiä aineita tai yhdistelmähoitoja) ovat edelleen tärkeimmät hoitomuodot naisille, joilla on metastaattinen rintasyöpä. Laaja valikoima kemoterapeuttisten aineiden luokkia on osoittanut kasvainten vastaista aktiivisuutta yksittäisinä aineina tai yhdistelmähoitoina. Sytotoksiset kemoterapeuttiset aineet ovat olleet syöpähoitojen tukipilari useiden vuosien ajan, ja ne ovat parantaneet eloonjäämistä monissa sairauksissa. Mediaanieloonjäämisaika on noin kaksi vuotta naisilla, joilla on metastaattinen rintasyöpä, ja alle 3 %:lla potilaista eloonjääminen jatkuu pitkään hoidon aloittamisen jälkeen. Siksi uusien hoitostrategioiden kehittäminen on välttämätöntä metastasoituneen rintasyövän potilaiden tulosten parantamiseksi.
Yksi lupaavimmista uusien antineoplastisten aineiden kehittämisreiteistä on kohdistaminen kasvaimen verisuonten endoteeliin. On olemassa merkittäviä prekliinisiä ja kliinisiä todisteita, jotka osoittavat, että kasvaimen neoangiogeneesi on kriittinen kiinteiden kasvainten, mukaan lukien rintasyövän, patogeneesissä ja etenemisessä. Lukuisista tunnetuista kasvutekijöistä, jotka ovat osallisina kasvaimen angiogeneesissä, verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF) on yksi tärkeimmistä molekyyleistä, jotka säätelevät uusia verisuonten muodostumista ja myöhempää tunkeutumista ja etäpesäkkeitä. Tämän seurauksena aineet, jotka inhiboivat VEGF:ää, ovat erittäin kiinnostavia pitkälle edenneiden sairauksien hoidossa. Siksi luontaisen ja hankitun resistenssin taustalla olevien mekanismien perusteellisempi selvittäminen on välttämätöntä sairauden ja potilaiden tunnistamiseksi, jotka todennäköisimmin hyötyvät hoitovaihtoehdoista.
Motesanibin on osoitettu prekliinisissä farmakologisissa ja PK-tutkimuksissa olevan voimakas, oraalisesti biologisesti saatavilla oleva multikinaasi-inhibiittori, jolla on antiangiogeeninen ja kasvaimia estävä vaikutus, joka saavutetaan kohdistamalla selektiivisesti kaikki tunnetut VEGF-, PDGF- ja Kit-reseptorit. Sillä on hyväksyttävä turvallisuusprofiili sekä ei-kliinisissä että kliinisissä tutkimuksissa, ja PK-profiili näyttää sopivalta päivittäiseen suun kautta tapahtuvaan annostukseen ihmisille.
Tutkimustuote motesanibi (Amgen) on pienimolekyylinen tyrosiinikinaasin estäjä, joka on tehokas VEGFR- ja c-Kit-kinaaseja vastaan. C-kit on havaittu 12 %:ssa rintasyövistä, mikä korreloi perus- tai kolminkertaisesti negatiivisen rintasyövän kanssa. Lisäksi lääkkeen teho on havaittu PDGFRα:ssa, jota ilmentyy noin 40 %:ssa rintasyövistä ja joka liittyy aggressiiviseen sairauteen, metastaattiseen invaasioon ja huonoon ennusteeseen. Tärkeää on, että yli puolessa (56 %) näistä tapauksista reseptoreita kantavat karsinoomasolut ilmensivät PDGF-A-ligandia, mikä viittaa autokriiniseen silmukkaan ja syöpäsolujen autonomiseen prosessiin. Syöpäsolujen autonomiset reitit ovat erityisen houkuttelevia lääkekohteena metastaattista rintasyöpää vastaan, koska niiden odotetaan edelleen toimivan metastaattisissa kohdissa, koska ne eivät ole riippuvaisia stroomatekijöistä.
Motesanibin ensisijainen molekyylikohde, VEGFR, on kiehtova, koska neovaskularisaatiota odotetaan vaadittavan myös metastaattisissa kohdissa. Alustava analyysi paljasti, että VEGF:n ilmentyminen korreloi kolminkertaisesti negatiivisen, basaalisen rintasyövän alatyypin ja huonon tuloksen kanssa. Tärkeää on, että PDGF-reseptoreita on myös verisuoniperisyyteissä, soluissa, joita tarvitaan riittävään vaskularisaatioon. Siten motesanibi on ainutlaatuinen multikinaasi-inhibiittori, joka kohdistuu sekä karsinoomasolujen kasvutekijäreseptoreihin että neovaskularisaatioon liittyviin kasvutekijäreseptoreihin.
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Yhdysvallat, 19107
- Thomas Jefferson University
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu rintojen adenokarsinooma ER-, PR- ja Her2-statuksesta riippumatta paikallisesti toistuva tai metastaattinen sairaus. Paikallisesti uusiutuva sairaus ei saa olla mahdollista leikkaukseen parantavalla tarkoituksella.
- Sairauden eteneminen vähintään 1, mutta enintään 2, aikaisemman kemoterapiahoidon jälkeen metastaattisen taudin hoitoon.
- Potilaiden, joilla on hormoniherkkiä kasvaimia, on täytynyt saada aikaisempaa hormonihoitoa, eivätkä he voi enää saada hormonihoitoa.
- Potilaiden, joilla on HER2:ta/neu:ta yli-ilmentäviä kasvaimia (immunohistokemian perusteella 3+ tai fluoresoivalla in situ -hybridisaatiolla vahvistettuja kasvaimia), on täytynyt saada trastutsumabia (Herceptin®) ja/tai lapatinibia (Tykerb®) adjuvantti- tai metastaattisissa olosuhteissa (ellei se ole vasta-aiheista) metastaattisen taudin hoidon aikana tai 12 kuukauden sisällä adjuvanttihoidon päättymisestä.
- Potilaat ovat kelvollisia, jos heillä on kasvaimia, jotka ilmentävät yhtä motesanibiohjatuista tyrosiinikinaasimarkkereista, kohdemarkkereista: (PDGFR, VEGFR, c-Kit) tutkimuspatologin määrittämänä. Immunohistokemialliset määritykset näille markkereille tarjoavat apurahakonsortiokumppani ja CLIA-sertifioitu diagnostiikkalaboratorio MDRG.
- Mitattavissa oleva sairaus RECIST-ohjeiden (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor) mukaisesti.
Suorita radiologia ja kasvaimen mittaus 4 viikon (28 päivän) sisällä ennen ilmoittautumista.
- Rintakehä: TT-skannaus suonensisäisellä kontrastilla, jos varjoaine ei ole lääketieteellisesti vasta-aiheista.
- Vatsa: TT-skannaus suonensisäisellä ja suun kautta otettavalla varjoaineella, jos varjoaine ei ole lääketieteellisesti vasta-aiheista.
- Lantio: TT-skannaus suonensisäisellä ja suun kautta tapahtuvalla kontrastilla, jos varjoaine ei ole lääketieteellisesti vasta-aiheista.
- Aivot: CT-skannaus tai MRI
- Luu: Koko kehon luuscintigrafia tai PET-skannaus
- Nainen, joka on 18-vuotias tai vanhempi kirjallisen tietoisen suostumuksen hankkimishetkellä.
- ECOG-suorituskykytila 0 tai 1.
Riittävä elinten ja hematologinen toiminta, joka on todistettu seuraavilla laboratoriotutkimuksilla 2 viikon (14 päivän) kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta, ellei toisin mainita:
Sydämen toiminta seuraavasti:
- Normaali sinusrytmi (ei merkittäviä EKG-muutoksia)
- Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ Normaalin alaraja määritettynä sydämen kaikututkimuksella tai MUGA-skannauksella, laitoksen standardien mukaisesti 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
Hematologinen toiminta seuraavasti:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/l
- Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l ja ≤ 850 x 109/l
- Hemoglobiini ≥ 9 g/dl.
- PTT ja INR < 1,5 x ULN.
Munuaisten toiminta seuraavasti:
- Seerumin kreatiniini ≤ 175 µmol/L (= 2 mg/dl). Jos kreatiniini on välillä 140-175 µmol/L, kreatiniinipuhdistuman (laskettuna tai mitattuna) tulee olla > 40 ml/min.
- Virtsan proteiinin kvantitatiivinen arvo ≤ 30 mg/dl virtsaanalyysissä tai ≤ 1 + mittatikussa, ellei proteiinia ole < 500 mg 24 tunnin virtsanäytteessä.
Maksan toiminta seuraavasti:
- Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN
- Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN
- Kokonaisbilirubiini ≤ 1 x ULN
- Hedelmällisessä iässä olevien ja seksuaalisesti aktiivisten potilaiden on annettava negatiivinen raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista.
- Yli 4 viikkoa edellisestä rintasyövän hoidosta
- Ei muita samanaikaisia tutkimus- tai kaupallisia aineita tai hoitoja metastaattisen rintasyövän hoitoon
- Ei aikaisempaa kapesitabiinia tai fluorourasiilia metastasoituneen rintasyövän hoitoon
- Yli 4 viikkoa aiemmasta sädehoidosta **Aiemmin säteilytetty alue/alueet eivät saa olla ainoa sairauskohta**
- Yli 4 viikkoa edellisestä suuresta leikkauksesta
Poissulkemiskriteerit:
Sairauksiin liittyvä:
- Nykyinen tai aikaisempi keskushermoston etäpesäke.
- Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 3.0 perifeerinen neuropatia ≥ aste 2 ilmoittautumisen yhteydessä.
- Keskimääräinen systolinen verenpaine > 150 mm Hg tai keskimääräinen diastolinen verenpaine > 90 mm Hg (kolmen erillisen verenpainearvon keskimääräinen verenpaine mitattuna korkean verenpaineen ehkäisyä, havaitsemista, arviointia ja hoitoa käsittelevän kansallisen sekakomitean seitsemännen raportin mukaisesti Verenpaine.
- Anamneesissa valtimo- tai laskimotromboosi 1 vuoden sisällä ennen ilmoittautumista.
- Aiempi verenvuotodiateesi tai verenvuoto 14 päivän sisällä ilmoittautumisesta.
- Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon (28 päivän) sisällä ennen ilmoittautumista.
- Pieni kirurginen toimenpide, pääsylaitteen asettaminen tai hienon neulan aspiraatio 7 päivän sisällä ilmoittautumisesta.
- Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti C:n tai pahanlaatuisen kasvaimen varalta (muu kuin in situ kohdunkaulansyöpä tai ihon tyvisolusyöpä), ellei sitä ole hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman näyttöä sairaudesta vähintään 3 vuoden ajan ennen tutkimukseen ilmoittautumista .
- Kliinisesti merkittävä sydänsairaus 12 kuukauden kuluessa tutkimukseen osallistumisesta, mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, asteen II tai sitä suurempi perifeerinen verisuonisairaus, aivoverenkiertohäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai jatkuvat rytmihäiriöt, jotka vaativat lääkitystä tai sydämentahdistinta.
- Parantumaton haava, haavauma tai murtuma.
- Jatkuva tai aktiivinen infektio.
- Tunnettu krooninen hepatiitti.
Lääkkeet:
- Tällä hetkellä tai aiemmin käsitelty pienimolekyylisillä VEGF:n estäjillä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, SU11248 (sunitinibi), PTK787 (vatalinibi), AZD 2171, AZD 6474, AEE-788, BAY 43-9006 (sorafenibi) ja motesanibi.
- Hoito rifampiinilla, karbamatsepiinilla, rifabutiinilla tai fenobarbitaalilla 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
- Hoito vahvoilla CYP 3A:n estäjillä tai indusoijilla, kuten ketokonatsoli, itrakonatsoli, flukonatsoli, klaritromysiini, erytromysiini, nefatsodoni tai millä tahansa HIV-proteaasin estäjillä 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen osallistumista.
- Hoito immuunimodulaattoreilla, kuten syklosporiinilla ja takrolimuusilla, 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
- Hoito mäkikuismaa sisältävillä rohdosvalmisteilla 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
- Samanaikainen hoito minkä tahansa hormonaalisen aineen, kuten raloksifeenin, tamoksifeenin tai muiden selektiivisten estrogeenireseptorin modulaattoreiden (SERMS) kanssa, annetaan rintasyövän ehkäisyyn tai osteoporoosiin. Potilaiden on täytynyt lopettaa näiden lääkkeiden käyttö ennen ilmoittautumista.
Yleistä:
- Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle (motesanibille ja kiinanhamsterin munasarjasoluille tai muille ihmisen tai humanisoiduille rekombinanttiproteiineille) tai Cremaphorille.
- Mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä tekee potilaan sopimattomaksi tutkimukseen osallistumiseen. Tämä sisältää päihteiden väärinkäytön, lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka voivat häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen tai tutkimustulosten arviointia.
- Osallistuminen muihin tutkimuslaitteiden lääketutkimuksiin tai muiden tutkimushoitojen antaminen 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
- Raskaana oleva (eli positiivinen beeta-ihmisen koriongonadotropiinitesti)
- Ei halua käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (esim. ne, jotka johtavat alhaisiin epäonnistumisprosentteihin, alle 1 % vuodessa), kuten ei-hormonaalinen IUD, kondomit, seksuaalinen raittius tai kumppani, jolle on tehty vasektomia.
** Ehkäisyä on käytettävä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen**
- Ei pysty nielemään suun kautta otettavia lääkkeitä.
- Kyvyttömyys noudattaa protokollaa ja/tai ei ole käytettävissä seurantaan.
- Kaiken ikäiset miehet.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Motesanibi
Tukikelpoiset potilaat ilmoittautuvat saamaan ixabepilonia, kapesitabiinia sekä motesanibia.
|
Potilaat saavat iksabepilonia 40 mg/m2.
Muut nimet:
Potilaat saavat kapesitabiinia 2000 mg/m2.
Muut nimet:
Potilas saa motesanibia 100 mg tai 125 mg kerran päivässä riippuen vaiheen I tuloksesta, johon osallistuu ensimmäiset 3–6 potilasta.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Etenemisestä vapaa selviytyminen
Aikaikkuna: Jopa 3 vuotta tai taudin eteneminen
|
Progression-free survival (PFS) määritellään ajaksi ilmoittautumispäivästä ensimmäiseen dokumentoituun taudin etenemiseen tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan. Kohdeleesioiden ja ei-kohdevaurioiden arviointi tapahtuu RECIST-kriteerien mukaisesti. Tutkimuksen aikana kasvainvasteen arvioinnit suoritetaan 6 viikon välein. Objektiivisen vasteen vahvistaminen on tarvittaessa tehtävä vähintään 4 viikon kuluttua ensimmäisen vasteen kirjaamisesta. |
Jopa 3 vuotta tai taudin eteneminen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Motesanibin suurin siedetty annos
Aikaikkuna: 120 päivää
|
Motesanibin suurin siedetty annos (MTD) määritetään ensimmäisille 3–6 tutkimukseen ilmoittautuneelle potilaalle (vaiheen I osa).
|
120 päivää
|
|
Yleinen vastausprosentti
Aikaikkuna: 28 päivää hoidon jälkeen
|
Paras kokonaisvaste yksittäisellä potilaalla RECIST-kriteerien mukaan on paras vaste, joka on kirjattu tutkimukseen aloittamisesta taudin etenemiseen/uuttumiseen. Potilaan paras kokonaisvaste voi olla täydellinen vaste (CR), osittainen vaste (PR), stabiili sairaus (SD) tai progressiivinen sairaus (PD). Potilaat, joilla on CR tai PR, katsotaan vastaajiksi. Potilaat, joilla ei ole kasvainarviointia tutkimukseen tulon jälkeen, katsotaan reagoimattomiksi. |
28 päivää hoidon jälkeen
|
|
Myrkyllisyys
Aikaikkuna: 28 päivää hoidon jälkeen
|
Motesanibin, iksabepilonin ja kapesitabiinin toksisuuden määrittäminen yhden käden suunnittelukokeella.
|
28 päivää hoidon jälkeen
|
|
Tuumoritasojen korrelaatio
Aikaikkuna: Jopa 3 vuotta tai taudin eteneminen
|
Motesanibin kannalta merkityksellisten markkerien PDGFR, VEGFR, C-Kit ja niiden ligandien kvantitatiivisten kasvaintasojen korreloimiseksi vasteen, eloonjäämisajan ja taudin etenemiseen kuluvan ajan kanssa tällä hoito-ohjelmalla hoidetuilla potilailla.
|
Jopa 3 vuotta tai taudin eteneminen
|
|
Tutkimusohjelman farmakokinetiikka
Aikaikkuna: 28 päivää hoidon jälkeen
|
Motesanibin (Cmin), iksabepilonin (konsentraatio infuusion lopussa) ja kapesitabiinin farmakokinetiikkaa tutkia yhdistelmähoidossa.
|
28 päivää hoidon jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Edith Mitchell, MD, Thomas Jefferson University
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Ihosairaudet
- Rintojen sairaudet
- Rintojen kasvaimet
- Antineoplastiset aineet
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Antimetaboliitit, antineoplastiset
- Antimetaboliitit
- Proteiinikinaasin estäjät
- Mikroravinteet
- B-vitamiinikompleksi
- Vitamiinit
- Kapesitabiini
- Motesanibidifosfaatti
- Imetelstat
- Niasiiniamidi
Muut tutkimustunnusnumerot
- 10G.30
- 2009-34 (Muu tunniste: CCRRC)
- JT 1502 (Muu tunniste: JeffTrial Number)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .