Médicament expérimental en association avec deux agents chimiothérapeutiques chez les femmes atteintes d'un cancer du sein localement récurrent ou métastatique

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome du sein confirmé histologiquement ou cytologiquement quel que soit le statut ER, PR et Her2 avec maladie localement récurrente ou métastatique. La maladie localement récurrente ne doit pas se prêter à une résection à visée curative.
• Progression de la maladie après au moins 1, mais pas plus de 2, schémas de chimiothérapie antérieurs pour la maladie métastatique.
• Les patientes atteintes de tumeurs hormono-sensibles doivent avoir reçu une hormonothérapie antérieure et ne pas se prêter à une hormonothérapie ultérieure.
• Les patientes atteintes de tumeurs surexprimant HER2/neu (3+ par immunohistochimie ou amplifiées par hybridation in situ fluorescente) doivent avoir reçu du trastuzumab (Herceptin®) et/ou du lapatinib (Tykerb®) en traitement adjuvant ou métastatique (sauf contre-indication) et avoir progressé pendant le traitement de la maladie métastatique ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement adjuvant.
• Les patients seront éligibles s'ils ont des tumeurs qui expriment l'un des marqueurs de tyrosine kinase dirigés par le motesanib, les marqueurs cibles : (PDGFR, VEGFR, c-Kit) tels que déterminés par le pathologiste de l'étude. Les dosages immunohistochimiques pour ces marqueurs sont fournis par le partenaire du consortium de subvention et le laboratoire de diagnostic certifié CLIA MDRG.
• Maladie mesurable selon les directives RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor).

• Effectuer la radiologie et la mesure de la tumeur dans les 4 semaines (28 jours) avant l'inscription.

  • Thorax : scanner avec produit de contraste intraveineux si le produit de contraste n'est pas médicalement contre-indiqué.
  • Abdomen : tomodensitométrie avec contraste intraveineux et oral si le contraste n'est pas médicalement contre-indiqué.
  • Bassin : tomodensitométrie avec contraste intraveineux et oral si le contraste n'est pas médicalement contre-indiqué.
  • Cerveau : scanner ou IRM
  • Os : Scintigraphie osseuse corps entier ou PET scan
• Femme âgée de 18 ans ou plus au moment de l'obtention du consentement éclairé écrit.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1.

• Fonction organique et hématologique adéquate, comme en témoignent les études de laboratoire suivantes dans les 2 semaines (14 jours) suivant l'inscription à l'étude, sauf indication contraire :

  • Fonction cardiaque, comme suit :

    • Rythme sinusal normal (pas de modifications significatives de l'ECG)
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ Limite inférieure de la normale, telle que déterminée par échocardiogramme ou MUGA scan, selon les normes institutionnelles dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude.

  • Fonction hématologique, comme suit :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L
    • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L et ≤ 850 x 109/L
    • Hémoglobine ≥ 9 g/dL.
    • PTT et INR < 1,5 x LSN.

  • Fonction rénale, comme suit :

    • Créatinine sérique ≤ 175 µmol/L (= 2mg/dL). Si la créatinine est comprise entre 140 et 175 µmol/L, la clairance de la créatinine (calculée ou mesurée) doit être > 40 mL/min.
    • Valeur quantitative des protéines urinaires ≤ 30 mg/dL dans l'analyse d'urine ou ≤ 1 + sur la bandelette réactive, sauf si les protéines sont < 500 mg dans un échantillon d'urine de 24 heures.

  • Fonction hépatique, comme suit :

    • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN
    • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN
    • Bilirubine totale ≤ 1 x LSN
• Les patientes en âge de procréer et sexuellement actives doivent fournir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant l'inscription.
• Plus de 4 semaines depuis un traitement antérieur pour le cancer du sein
• Aucun autre agent ou traitement expérimental ou commercial concurrent pour le cancer du sein métastatique
• Aucun antécédent de capécitabine ou de fluorouracile pour le cancer du sein métastatique
• Plus de 4 semaines depuis la radiothérapie précédente **Les zones précédemment irradiées ne doivent pas être le seul site de la maladie**
• Plus de 4 semaines depuis la chirurgie majeure précédente

Critère d'exclusion:

Lié à la maladie :

• Antécédents actuels ou antérieurs de métastases du système nerveux central.
• Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v. 3.0 neuropathie périphérique ≥ grade 2 à l'inscription.
• Pression artérielle systolique moyenne > 150 mm Hg ou pression artérielle diastolique moyenne > 90 mm Hg (pression artérielle moyenne des 3 valeurs de pression artérielle distinctes mesurées selon le septième rapport du Comité national mixte sur la prévention, la détection, l'évaluation et le traitement de l'hypertension Pression artérielle.
• Antécédents de thrombose artérielle ou veineuse dans l'année précédant l'inscription.
• Antécédents de diathèse hémorragique ou de saignement dans les 14 jours suivant l'inscription.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines (28 jours) avant l'inscription.
• Intervention chirurgicale mineure, mise en place d'un dispositif d'accès ou aspiration à l'aiguille fine dans les 7 jours suivant l'inscription.
• Test positif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite C ou une tumeur maligne (autre que le cancer du col de l'utérus in situ ou le cancer basocellulaire de la peau), à moins d'être traité avec une intention curative et sans signe de maladie pendant ≥ 3 ans avant l'inscription à l'étude .
• Maladie cardiaque cliniquement significative dans les 12 mois suivant l'inscription à l'étude, y compris infarctus du myocarde, angor instable, maladie vasculaire périphérique de grade II ou supérieur, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, insuffisance cardiaque congestive ou arythmies en cours nécessitant des médicaments ou un stimulateur cardiaque.
• Plaie, ulcère ou fracture ne cicatrisant pas.
• Infection en cours ou active.
• Hépatite chronique connue.

Médicaments :

• Actuellement ou précédemment traités avec des inhibiteurs à petites molécules du VEGF, y compris, mais sans s'y limiter, SU11248 (sunitinib), PTK787 (vatalinib), AZD 2171, AZD 6474, AEE-788, BAY 43-9006 (sorafenib) et motesanib.
• Traitement par rifampicine, carbamazépine, rifabutine ou phénobarbital dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Traitement avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP 3A tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le fluconazole, la clarithromycine, l'érythromycine, la néfazodone ou tout inhibiteur de la protéase du VIH dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Traitement avec des modulateurs immunitaires tels que la cyclosporine et le tacrolimus dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Traitement avec des médicaments à base de plantes contenant du millepertuis dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Traitement concomitant avec tout agent hormonal tel que le raloxifène, le tamoxifène ou d'autres modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERMS), administré pour la prévention du cancer du sein ou pour l'ostéoporose. Les patients doivent avoir arrêté ces agents avant l'inscription.

Général:

• Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude (motesanib et produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou autres protéines recombinantes humaines ou humanisées) ou au Cremaphor.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le patient inapte à participer à l'étude. Cela inclut la toxicomanie, les conditions médicales, psychologiques ou sociales qui peuvent interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
• Participation à d'autres essais de médicaments sur des dispositifs expérimentaux ou administration d'autres traitements expérimentaux dans les 30 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Enceinte (c'est-à-dire, test bêta-gonadotrophine chorionique humaine positif)
• Ne veut pas utiliser une méthode très efficace de contraception (c.-à-d. ceux qui entraînent de faibles taux d'échec, moins de 1% par an), tels que le DIU non hormonal, les préservatifs, l'abstinence sexuelle ou le partenaire vasectomisé.

**La contraception doit être utilisée pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude**

• Incapable d'avaler des médicaments oraux.
• Incapacité à se conformer au protocole et/ou non disponible pour les évaluations de suivi.
• Hommes de tout âge.