Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследуемый препарат в комбинации с двумя химиотерапевтическими препаратами у женщин с местно-рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы

1 мая 2025 г. обновлено: Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University

Исследование фазы I/II мотесаниба в комбинации с иксабепилоном и капецитабином у женщин с локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы

В 2008 году в США было зарегистрировано более 40 000 смертей от метастатического рака молочной железы. Разработка новых стратегий лечения необходима для улучшения результатов лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы.

Имеются значительные доклинические и клинические данные, указывающие на то, что создание новых кровеносных сосудов (неоангиогенез) для обеспечения питательными веществами солидных опухолей, включая рак молочной железы, обеспечивает необходимые условия для роста опухоли. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является одной из важных молекул, регулирующих образование новых кровеносных сосудов и последующую инвазию и метастазирование. В результате агенты, ингибирующие VEGF, представляют значительный интерес для лечения запущенных заболеваний.

Это исследование будет способствовать дальнейшему исследованию мотесаниба, который, как было показано в доклинических фармакологических и клинических фармакологических исследованиях, является мощным перорально биодоступным мультикиназным ингибитором с антиангиогенной и противоопухолевой активностью, достигаемой за счет селективного воздействия на все известные VEGF, тромбоциты. производный фактор роста (PDGF) и рецепторы Kit.

Обзор исследования

Статус

Отозван

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Эндокринная терапия и химиотерапия (с использованием либо последовательных отдельных препаратов, либо комбинированных схем) остаются основными методами лечения женщин с метастатическим раком молочной железы. Большое разнообразие классов химиотерапевтических агентов продемонстрировало противоопухолевую активность как отдельных агентов, так и в комбинированных схемах. Цитотоксические химиотерапевтические агенты в течение многих лет были основой терапии рака и улучшали выживаемость при многих заболеваниях. Медиана выживаемости составляет примерно два года для женщин с метастатическим раком молочной железы, и менее 3% пациентов имеют долгосрочную выживаемость после начала лечения. Поэтому разработка новых стратегий лечения необходима для улучшения исходов у пациентов с метастатическим раком молочной железы.

Одним из наиболее многообещающих путей разработки новых противоопухолевых агентов является нацеливание на эндотелий сосудов опухоли. Имеются значительные доклинические и клинические данные, указывающие на то, что неоангиогенез опухоли имеет решающее значение в патогенезе и прогрессировании солидных опухолей, включая рак молочной железы. Из многочисленных известных факторов роста, которые участвуют в ангиогенезе опухоли, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является одной из важных молекул, регулирующих образование новых кровеносных сосудов и последующую инвазию и метастазирование. В результате агенты, ингибирующие VEGF, представляют значительный интерес для лечения запущенных заболеваний. Поэтому более тщательное выяснение механизмов, лежащих в основе врожденной и приобретенной резистентности, является обязательным условием заболевания и выявления пациентов, которые, скорее всего, получат пользу от вариантов лечения.

В доклинических фармакологических и фармакологических исследованиях было показано, что мотесаниб является мощным перорально биодоступным мультикиназным ингибитором с антиангиогенной и противоопухолевой активностью, достигаемой за счет избирательного воздействия на все известные рецепторы VEGF, PDGF и Kit. Он имеет приемлемый профиль безопасности как в доклинических, так и в клинических исследованиях, а фармакокинетический профиль подходит для ежедневного перорального приема у людей.

Исследуемый продукт мотесаниб (Amgen) представляет собой низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы с высокой эффективностью в отношении киназ VEGFR и c-Kit. C-kit был обнаружен в 12% случаев рака молочной железы, что коррелирует с базальным или тройным негативным раком молочной железы. Кроме того, эффективность препарата отмечена в отношении PDGFRα, который экспрессируется примерно в 40% случаев рака молочной железы и связан с агрессивным течением заболевания, метастатической инвазией и неблагоприятным прогнозом. Важно отметить, что более чем в половине (56%) этих случаев клетки карциномы, несущие рецепторы, экспрессировали лиганд PDGF-A, что свидетельствует об аутокринной петле и автономном процессе раковых клеток. Автономные пути раковых клеток особенно привлекательны в качестве мишеней для лекарств против метастатического рака молочной железы, поскольку ожидается, что они будут продолжать функционировать в местах метастазирования, поскольку они не зависят от стромальных факторов.

Первичная молекулярная мишень мотесаниба, VEGFR, представляет интерес, поскольку ожидается, что неоваскуляризация потребуется и в местах метастазирования. Предварительный анализ показал, что экспрессия VEGF коррелирует с трижды негативным базальным подтипом рака молочной железы и плохим исходом. Важно отметить, что рецепторы PDGF также присутствуют на сосудистых перицитах, клетках, необходимых для адекватной васкуляризации. Таким образом, мотесаниб является уникальным мультикиназным ингибитором, воздействующим как на рецепторы фактора роста на клетках карциномы, так и на рецепторы фактора роста, связанные с неоваскуляризацией.

Тип исследования

Интервенционный

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома молочной железы независимо от статуса ER, PR и Her2 с локально рецидивирующим или метастатическим заболеванием. Местно-рецидивирующее заболевание не должно поддаваться радикальной резекции.
  • Прогрессирование заболевания после как минимум 1, но не более 2 предшествующих режимов химиотерапии по поводу метастатического заболевания.
  • Пациенты с гормоночувствительными опухолями должны пройти предшествующую гормональную терапию и не должны подвергаться дальнейшей гормональной терапии.
  • Пациенты с опухолями со сверхэкспрессией HER2/neu (3+ по данным иммуногистохимии или амплифицированные с помощью флуоресцентной гибридизации in situ) должны были получать трастузумаб (Герцептин®) и/или лапатиниб (Тикерб®) в адъювантной или метастатической терапии (если нет противопоказаний) и имели прогрессирование во время лечения метастатического заболевания или в течение 12 месяцев после завершения адъювантной терапии.
  • Пациенты имеют право на участие, если у них есть опухоли, которые экспрессируют один из маркеров тирозинкиназы, направляемых мотесанибом, маркеры-мишени: (PDGFR, VEGFR, c-Kit), как определено патологом-исследователем. Иммуногистохимические анализы на эти маркеры предоставляются партнером по грантовому консорциуму и сертифицированной CLIA диагностической лабораторией MDRG.
  • Поддающееся измерению заболевание в соответствии с рекомендациями RECIST (Критерии оценки ответа при солидной опухоли).

  • Выполните рентгенологическое исследование и измерение опухоли в течение 4 недель (28 дней) до зачисления.

    • Грудь: КТ с внутривенным контрастом, если контраст не противопоказан с медицинской точки зрения.
    • Брюшная полость: КТ с внутривенным и пероральным контрастированием, если контраст не противопоказан с медицинской точки зрения.
    • Таз: КТ с внутривенным и пероральным контрастированием, если контраст не противопоказан с медицинской точки зрения.
    • Головной мозг: КТ или МРТ
    • Кости: Сцинтиграфия костей всего тела или ПЭТ-сканирование
  • Женщина в возрасте 18 лет и старше на момент получения письменного информированного согласия.
  • Состояние производительности ECOG 0 или 1.

  • Адекватная органная и гематологическая функция, подтвержденная следующими лабораторными исследованиями в течение 2 недель (14 дней) после включения в исследование, если не указано иное:

    • Сердечная функция, как показано ниже:

      • Нормальный синусовый ритм (без существенных изменений ЭКГ)
      • Фракция выброса левого желудочка ≥ нижнего предела нормы, определяемая с помощью эхокардиограммы или сканирования MUGA в соответствии с институциональными стандартами в течение 28 дней до включения в исследование.

    • Гематологическая функция, а именно:

      • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л
      • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л и ≤ 850 x 109/л
      • Гемоглобин ≥ 9 г/дл.
      • АЧТВ и МНО < 1,5 x ВГН.

    • Почечная функция, как показано ниже:

      • Креатинин сыворотки ≤ 175 мкмоль/л (= 2 мг/дл). Если креатинин находится в пределах 140–175 мкмоль/л, клиренс креатинина (рассчитанный или измеренный) должен быть > 40 мл/мин.
      • Количественное значение белка в моче ≤ 30 мг/дл в анализе мочи или ≤ 1 + на тест-полоске, если белок не < 500 мг в 24-часовой пробе мочи.

    • Функция печени, как показано ниже:

      • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН
      • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН
      • Общий билирубин ≤ 1 x ВГН
  • Пациентки детородного возраста и ведущие активную половую жизнь должны предоставить отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до включения в исследование.
  • Более 4 недель после предыдущей терапии рака молочной железы
  • Отсутствие других параллельных исследуемых или коммерческих агентов или методов лечения метастатического рака молочной железы.
  • Ранее не применялся капецитабин или фторурацил для лечения метастатического рака молочной железы.
  • Более 4 недель после предшествующей лучевой терапии **Ранее облученные области не должны быть единственными очагами заболевания**
  • Более 4 недель после предшествующей серьезной операции

Критерий исключения:

Связанные с болезнью:

  • Текущая или предшествующая история метастазирования в центральную нервную систему.
  • Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) v. 3.0 периферическая невропатия ≥ 2 степени на момент включения.
  • Среднее систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или среднее диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст. (среднее артериальное давление трех отдельных значений артериального давления, измеренных в соответствии с Седьмым отчетом Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого Артериальное давление.
  • Артериальные или венозные тромбозы в анамнезе в течение 1 года до включения в исследование.
  • История геморрагического диатеза или кровотечения в течение 14 дней после зачисления.
  • Серьезная хирургическая процедура в течение 4 недель (28 дней) до включения в исследование.
  • Малая хирургическая процедура, установка устройства для доступа или тонкоигольная аспирация в течение 7 дней после регистрации.
  • Известный положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит С или злокачественное новообразование (кроме рака шейки матки in situ или базально-клеточного рака кожи), за исключением случаев лечения с лечебной целью и отсутствия признаков заболевания в течение ≥ 3 лет до включения в исследование .
  • Клинически значимое сердечное заболевание в течение 12 месяцев после включения в исследование, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, заболевание периферических сосудов II степени или выше, нарушение мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку, застойную сердечную недостаточность или продолжающиеся аритмии, требующие медикаментозного лечения или кардиостимулятора.
  • Незаживающая рана, язва или перелом.
  • Текущая или активная инфекция.
  • Известный хронический гепатит.

Лекарства:

  • В настоящее время или ранее лечили низкомолекулярными ингибиторами VEGF, включая, помимо прочего, SU11248 (сунитиниб), PTK787 (ваталиниб), AZD 2171, AZD 6474, AEE-788, BAY 43-9006 (сорафениб) и мотесаниб.
  • Лечение рифампином, карбамазепином, рифабутином или фенобарбиталом в течение 14 дней до включения в исследование.
  • Лечение сильными ингибиторами или индукторами CYP 3A, такими как кетоконазол, итраконазол, флуконазол, кларитромицин, эритромицин, нефазодон или любые ингибиторы протеазы ВИЧ, в течение 7 дней до включения в исследование.
  • Лечение иммуномодуляторами, такими как циклоспорин и такролимус, в течение 7 дней до включения в исследование.
  • Лечение травяными препаратами, содержащими зверобой, в течение 7 дней до включения в исследование.
  • Сопутствующая терапия любым гормональным средством, таким как ралоксифен, тамоксифен или другие селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMS), применяемые для профилактики рака молочной железы или остеопороза. Пациенты должны были прекратить прием этих агентов до регистрации.

Общий:

  • Известная гиперчувствительность к любым исследуемым препаратам (мотесаниб, клеточные продукты яичников китайского хомяка или другие человеческие или гуманизированные рекомбинантные белки) или кремафору.
  • Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для участия в исследовании. Это включает злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.
  • Участие в испытаниях других исследуемых препаратов или применение других исследуемых препаратов в течение 30 дней до включения в исследование.
  • Беременность (т. е. положительный тест на бета-хорионический гонадотропин человека)
  • Нежелание использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью (т. те, которые приводят к низкой частоте неудач, менее 1% в год), такие как негормональные ВМС, презервативы, половое воздержание или вазэктомия партнера.

**Контрацепция должна использоваться во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата**

  • Невозможно проглотить пероральные лекарства.
  • Неспособность соблюдать протокол и/или недоступность для последующих оценок.
  • Самцы любого возраста.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Мотезаниб
Приемлемые пациенты будут зачислены на получение иксабепилона, капецитабина, а также мотезаниба.
Лекарство: Иксабепилон
Пациенты будут получать иксабепилон в дозе 40 мг/м2.
Другие имена:
  • БМС-247550
  • азаэпотилон В
Лекарство: Капецитабин
Пациенты будут получать капецитабин в дозе 2000 мг/м2.
Другие имена:
  • Кселода
Лекарство: Мотесаниб
Пациент будет получать мотесаниб в дозе 100 мг или 125 мг один раз в день в зависимости от исхода фазы I, в которой будут участвовать первые 3–6 пациентов.
Другие имена:
  • Мотесаниб дифосфат
  • АМГ 706

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Выживаемость без прогрессирования
Временное ограничение: До 3 лет или при прогрессировании заболевания

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) определяется как время от даты включения в исследование до первого документально подтвержденного прогрессирования заболевания или смерти по любой причине. Оценка поражений-мишеней и поражений, не являющихся мишенями, будет проводиться в соответствии с критериями RECIST.

Во время исследования каждые 6 недель будет проводиться оценка ответа опухоли. Подтверждение объективного ответа, когда это применимо, должно быть выполнено как минимум через 4 недели после регистрации первого ответа.
До 3 лет или при прогрессировании заболевания

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Максимально переносимая доза мотесаниба
Временное ограничение: 120 дней
Максимально переносимая доза (МПД) мотесаниба должна быть определена у первых 3–6 пациентов, включенных в исследование (часть фазы I).
120 дней
Общая скорость отклика
Временное ограничение: Через 28 дней после лечения

Наилучший общий ответ у отдельного пациента в соответствии с критериями RECIST — это лучший ответ, зарегистрированный с момента включения в исследование до прогрессирования/рецидива заболевания. Общий лучший ответ пациента может быть полным ответом (CR), частичным ответом (PR), стабильным заболеванием (SD) или прогрессирующим заболеванием (PD).

Пациенты с CR или PR считаются респондерами. Пациентов, у которых не было оценки опухоли после включения в исследование, следует рассматривать как не ответивших на лечение.
Через 28 дней после лечения
Токсичность
Временное ограничение: Через 28 дней после лечения
Определить токсичность мотесаниба, иксабепилона и капецитабина с использованием исследования с одной группой.
Через 28 дней после лечения
Корреляция уровней опухоли
Временное ограничение: До 3 лет или при прогрессировании заболевания
Соотнести количественные уровни опухолевых маркеров, связанных с мотесанибом, PDGFR, VEGFR, C-Kit и их лигандов с ответом, выживаемостью и временем до прогрессирования заболевания у пациентов, получавших лечение по этой схеме.
До 3 лет или при прогрессировании заболевания
Фармакокинетика схемы исследования
Временное ограничение: Через 28 дней после лечения
Изучить фармакокинетику мотесаниба (Cmin), иксабепилона (концентрация в конце инфузии) и капецитабина в составе комбинированной терапии.
Через 28 дней после лечения

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University

Соавторы

Amgen
Susan G. Komen Breast Cancer Foundation

Следователи

  • Главный следователь: Edith Mitchell, MD, Thomas Jefferson University

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 декабря 2013 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 сентября 2015 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 сентября 2018 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

4 мая 2011 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

5 мая 2011 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

6 мая 2011 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

2 мая 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

1 мая 2025 г.

Последняя проверка

1 мая 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 10G.30
  • 2009-34 (Другой идентификатор: CCRRC)
  • JT 1502 (Другой идентификатор: JeffTrial Number)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться