Farmaco sperimentale in combinazione con due farmaci chemioterapici nelle donne con carcinoma mammario localmente ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma della mammella confermato istologicamente o citologicamente indipendentemente dallo stato di ER, PR e Her2 con malattia localmente ricorrente o metastatica. La malattia localmente ricorrente non deve essere suscettibile di resezione con intento curativo.
• Progressione della malattia dopo almeno 1, ma non più di 2, precedenti regimi chemioterapici per malattia metastatica.
• I pazienti con tumori sensibili agli ormoni devono aver ricevuto una precedente terapia ormonale e non essere suscettibili di ulteriore terapia ormonale.
• I pazienti con tumori che sovraesprimono HER2/neu (3+ mediante immunoistochimica o amplificati mediante ibridazione in situ fluorescente) devono aver ricevuto trastuzumab (Herceptin®) e/o lapatinib (Tykerb®) in modalità adiuvante o metastatica (salvo controindicazioni) e sono progrediti durante il trattamento della malattia metastatica o entro 12 mesi dal completamento della terapia adiuvante.
• I pazienti saranno idonei se hanno tumori che esprimono uno dei marcatori della tirosina chinasi diretta da motesanib, i marcatori target: (PDGFR, VEGFR, c-Kit) come determinato dal patologo dello studio. I test immunoistochimici per questi marcatori sono forniti dal partner del consorzio di sovvenzioni e dal laboratorio di diagnostica certificato CLIA MDRG.
• Malattia misurabile secondo le linee guida RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor).

• Radiologia completa e misurazione del tumore entro 4 settimane (28 giorni) prima dell'arruolamento.

  • Torace: TAC con contrasto endovenoso se il contrasto non è controindicato dal punto di vista medico.
  • Addome: TAC con contrasto endovenoso e orale se il contrasto non è controindicato dal punto di vista medico.
  • Bacino: TAC con contrasto endovenoso e orale se il contrasto non è controindicato dal punto di vista medico.
  • Cervello: TAC o risonanza magnetica
  • Osso: scintigrafia ossea di tutto il corpo o scansione PET
• Donne di età pari o superiore a 18 anni al momento dell'ottenimento del consenso informato scritto.
• ECOG Performance Status di 0 o 1.

• Adeguata funzione organica ed ematologica come evidenziato dai seguenti studi di laboratorio entro 2 settimane (14 giorni) dall'arruolamento nello studio, salvo diversa indicazione:

  • Funzionalità cardiaca, come segue:

    • Ritmo sinusale normale (nessun cambiamento ECG significativo)
    • - Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ Limite inferiore della norma, come determinato dall'ecocardiogramma o dalla scansione MUGA, secondo gli standard istituzionali entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio.

  • Funzione ematologica, come segue:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
    • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L e ≤ 850 x 109/L
    • Emoglobina ≥ 9 g/dL.
    • PTT e INR < 1,5 x ULN.

  • Funzionalità renale, come segue:

    • Creatinina sierica ≤ 175 µmol/L (= 2 mg/dL). Se la creatinina è compresa tra 140 e 175 µmol/L, la clearance della creatinina (calcolata o misurata) deve essere > 40 ml/min.
    • Valore quantitativo delle proteine ​​urinarie di ≤ 30 mg/dL nell'analisi delle urine o ≤ 1 + su dipstick a meno che le proteine ​​non siano < 500 mg in un campione di urina delle 24 ore.

  • Funzione epatica, come segue:

    • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN
    • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN
    • Bilirubina totale ≤ 1 x ULN
• Le pazienti in età fertile e sessualmente attive devono fornire un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
• Più di 4 settimane dalla precedente terapia per il cancro al seno
• Nessun altro agente o terapia sperimentale o commerciale concomitante per il carcinoma mammario metastatico
• Nessuna precedente capecitabina o fluorouracile per carcinoma mammario metastatico
• Più di 4 settimane dalla radioterapia precedente **L'area/le aree precedentemente irradiate non devono essere l'unica sede della malattia**
• Più di 4 settimane dal precedente intervento chirurgico importante

Criteri di esclusione:

Malattia correlata:

• Storia attuale o precedente di metastasi del sistema nervoso centrale.
• Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 3.0 neuropatia periferica ≥ grado 2 all'arruolamento.
• Pressione arteriosa sistolica media > 150 mm Hg o pressione arteriosa diastolica media > 90 mm Hg (pressione arteriosa media dei 3 valori di pressione arteriosa separati misurati secondo il Settimo rapporto del Comitato nazionale congiunto per la prevenzione, l'individuazione, la valutazione e il trattamento dell'ipertensione Pressione sanguigna.
• Storia di trombosi arteriosa o venosa entro 1 anno prima dell'arruolamento.
• Storia di diatesi emorragica o sanguinamento entro 14 giorni dall'arruolamento.
• Procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane (28 giorni) prima dell'arruolamento.
• Procedura chirurgica minore, posizionamento del dispositivo di accesso o aspirazione con ago sottile entro 7 giorni dall'arruolamento.
• Test positivo noto per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite C o malignità (diversi dal carcinoma cervicale in situ o dal carcinoma a cellule basali della pelle), a meno che non siano trattati con intento curativo e senza evidenza di malattia per ≥ 3 anni prima dell'arruolamento nello studio .
• Malattia cardiaca clinicamente significativa entro 12 mesi dall'arruolamento nello studio, inclusi infarto miocardico, angina instabile, malattia vascolare periferica di grado II o superiore, incidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, insufficienza cardiaca congestizia o aritmie in corso che richiedono farmaci o pacemaker.
• Ferita, ulcera o frattura che non guariscono.
• Infezione in corso o attiva.
• Epatite cronica nota.

Farmaci:

• Attualmente o precedentemente trattati con inibitori di piccole molecole del VEGF inclusi, ma non limitati a, SU11248 (sunitinib), PTK787 (vatalinib), AZD 2171, AZD 6474, AEE-788, BAY 43-9006 (sorafenib) e motesanib.
• Trattamento con rifampicina, carbamazepina, rifabutina o fenobarbital entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
• Trattamento con forti inibitori o induttori del CYP 3A come ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo, claritromicina, eritromicina, nefazodone o qualsiasi altro inibitore della proteasi dell'HIV entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
• Trattamento con immunomodulatori come ciclosporina e tacrolimus entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
• Trattamento con farmaci a base di erbe contenenti erba di San Giovanni entro 7 giorni prima dell'iscrizione allo studio.
• Terapia concomitante con qualsiasi agente ormonale come raloxifene, tamoxifene o altri modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERMS), somministrato per la prevenzione del cancro al seno o per l'osteoporosi. I pazienti devono aver interrotto questi agenti prima dell'arruolamento.

Generale:

• Ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco in studio (motesanib e prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o altre proteine ​​​​ricombinanti umane o umanizzate) o Cremaphor.
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio. Ciò include abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
• Partecipazione ad altre sperimentazioni farmacologiche su dispositivi sperimentali o somministrazione di altri trattamenti sperimentali entro 30 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
• Incinta (cioè, test della gonadotropina corionica beta-umana positiva)
• Non disposto a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (ad es. quelli che si traducono in bassi tassi di fallimento, meno dell'1% all'anno), come IUD non ormonale, preservativi, astinenza sessuale o partner vasectomizzati.

**La contraccezione deve essere utilizzata durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio**

• Incapace di ingoiare farmaci per via orale.
• Incapacità di rispettare il protocollo e/o non disponibile per valutazioni di follow-up.
• Maschi di qualsiasi età.