DS-7423:n turvallisuus ja siedettävyys potilailla, joilla on kehittyneitä kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Patologisesti dokumentoitu pitkälle edennyt kiinteä pahanlaatuinen kasvain, joka ei kestä standardihoitoa tai jolle ei ole saatavilla standardihoitoa
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1
• Sinulla on riittävä luuytimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

Verihiutaleiden määrä >= 100 x 10^9/l Hemoglobiini (Hb) taso >= 9,0 g/dl ANC >= 1,5 x 10^9/L - Sinulla on riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään seuraavasti: Kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min, laskettuna käyttämällä muokattua Cockroft Gault -yhtälöä ([{140 - ikä v.} x {todellinen paino kg}] jaettuna [{72 x seerumin kreatiniini mg/dL} kerrottuna 0,85:llä, jos nainen]), tai kreatiniini = < 1,5 X ULN

- Sinulla on riittävä maksan toiminta, joka määritellään seuraavasti: ASAT/ALAT-tasot = < 3 X ULN (jos maksametastaaseja on, = < 5 X ULN) Bilirubiini = < 1,5 X ULN

- Sinulla on riittävä veren hyytymistoiminto, joka määritellään seuraavasti: Protrombiiniaika ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika = < 1,5 X ULN

• Tutkittavien tulee pystyä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus, noudattaa protokollakäyntejä ja -toimenpiteitä, kyettävä ottamaan suun kautta otettavaa lääkitystä, eikä hänellä ole aktiivista infektiota tai kroonista samanaikaista sairautta, joka häiritsisi hoitoa.
• Hedelmällisessä iässä olevien koehenkilöiden (miesten ja naisten) on suostuttava käyttämään kaksoisesteehkäisyä tai välttämään yhdyntää tutkimuksen aikana ja 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen
• Koehenkilöille on tiedotettava täydellisesti sairaudestaan ​​ja tutkimussuunnitelman tutkittavasta luonteesta (mukaan lukien ennakoitavat riskit ja mahdolliset sivuvaikutukset), ja heidän on allekirjoitettava ja päivättävä Institutional Review Boardin (IRB) hyväksymä tietoon perustuva suostumuslomake (ICF) (mukaan lukien sairausvakuutuksen siirrettävyys ja Tilivelvollisuuslain (HIPAA) mukainen valtuutus, jos sellainen on) ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden tai testien suorittamista
• Koehenkilöiden on oltava valmiita toimittamaan saatavilla olevia diagnostisia tai resektoituja kasvainnäytteitä, kuten formaliinilla kiinnitettyjä parafiiniin upotettuja leikkeitä. Tuoreen kasvainbiopsian antaminen on valinnaista potilaille, jotka kuuluvat annoksen korotuskohortteihin. Ennen hoitoa ja sen jälkeen otetut biopsiat ovat valinnaisia ​​kaikille annoksen korotuskohorttien kohortteille, mutta vaaditaan niille, jotka kuuluvat annoksen laajennuskohortteihin.

Lisäkriteerit osalle 2 (annoksen laajentaminen)

• Patologisesti dokumentoitu pitkälle edennyt paksusuolen tai kohdun limakalvon syöpä, jolla on mitattavissa oleva sairaus RECIST-kriteerien perusteella, versio 1.1, joka ei kestä standardihoitoa
• Suostu ottamaan kasvaimen biopsiat ennen hoitoa ja sen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

• Aiemmat toiset pahanlaatuiset kasvaimet ja primaariset keskushermoston pahanlaatuiset kasvaimet, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua ei-melanooma-ihosyöpää, parantavasti hoidettua in situ -sairautta tai muita parantavasti hoidettuja kiinteitä kasvaimia, joilla ei ole merkkejä sairaudesta >= 3 vuoteen
• Ruoansulatuskanavan sairaudet, jotka voivat vaikuttaa DS-7423:n imeytymiseen
• Potilaat, joiden paastoglukoosi on > 126 mg/dl (> 7 mmol/l)
• Aiemmin diabetes mellitus (tyyppi I tai II) tai hemoglobiini A1c (HbA1c) > 7,0 %
• Testi positiivinen B- tai C-hepatiitti serologisille markkereille (HBsAg tai antiHCV)
• Elävän rokotteen saaja 1 kuukauden sisällä tutkimuslääkehoidosta tai sen aikana
• Kroonisten systeemisten kortikosteroidien samanaikainen käyttö
• Koehenkilöt, jotka tarvitsevat päivittäin lisähappea
• Kantasolu- tai luuydinsiirron vastaanottaja
• hänellä on samanaikainen sairaus, joka lisäisi toksisuuden riskiä tutkijan tai toimeksiantajan mielestä
• Kliinisesti aktiiviset aivometastaasit, jotka määritellään hoitamattomiksi ja oireettomiksi tai jotka vaativat steroidi- tai antikonvulsanttihoitoa niihin liittyvien oireiden hallitsemiseksi. Koehenkilöt, joilla on hoidettuja aivometastaasseja, jotka eivät enää ole oireettomia ja jotka eivät tarvitse steroidihoitoa, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, jos he ovat toipuneet sädehoidon akuutista toksisesta vaikutuksesta. Koko aivojen sädehoidon päättymisen ja tutkimukseen ilmoittautumisen välillä on oltava vähintään 4 viikkoa (2 viikkoa stereotaktisessa sädehoidossa)
• Onko aiemmasta syöpähoidosta selviämättömiä toksisuuksia, jotka määritellään toksisuuksiksi (muiksi kuin hiustenlähtö), jotka eivät ole vielä selvinneet NCI CTCAE, versio 4.0, aste = < 1 tai lähtötaso. Koehenkilöt, joilla on kroonista 2. asteen toksisuutta, voivat olla kelvollisia tutkijan tai sponsorin harkinnan mukaan (esim. asteen 2 kemoterapian aiheuttama neuropatia)
• Systeeminen hoito syöpähoidolla, vasta-ainepohjaisella hoidolla, retinoidihoidolla tai hormonihoidolla 3 viikon sisällä ennen tutkimuslääkehoitoa; tai hoito nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä 6 viikon sisällä ennen tutkimuslääkehoitoa; tai hoito pienimolekyylisillä kohdennetuilla aineilla 2 viikon sisällä tai 5 puoliintumisaikaa ennen tutkimuslääkehoitoa sen mukaan, kumpi on pidempi. Aiempi ja samanaikainen hormonikorvaushoidon käyttö, gonadotropiinia vapauttavien hormonimodulaattoreiden käyttö eturauhassyövän hoidossa ja somatostatiinianalogien käyttö neuroendokriinisissa kasvaimissa ovat sallittuja, jos tällaista hoitoa ei ole muutettu 60 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkehoitoa
• Terapeuttinen sädehoito tai suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkehoitoa tai palliatiivinen sädehoito 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkehoitoa
• Osallistuminen kliiniseen tutkimukseen 3 viikon sisällä (2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa, sen mukaan kumpi on pidempi, pienimolekyylisille kohdennetuille aineille) ennen tutkimuslääkehoitoa tai nykyinen osallistuminen muihin tutkimustoimenpiteisiin
• Samanaikainen hoito sytokromi P450 (CYP) 3A4/5:n ja CYP2C8:n vahvoilla indusoijilla tai estäjillä
• Korjatun QT-ajan pidentäminen Friderician menetelmällä (QTcF) levossa, jossa keskimääräinen QTcF-aika on > 450 millisekuntia (ms) miehillä ja > 470 ms naisilla kolmen EKG:n perusteella.
• Raskaana oleva tai imettävä
• Päihteiden väärinkäyttö tai lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka voivat tutkijan mielestä häiritä tutkittavan osallistumista kliiniseen tutkimukseen tai kliinisen tutkimuksen tulosten arviointiin
• Aiempi NCI CTCAE, versio 4.0, asteen 3/4 toksisuus kaksoisfosfatidyyli-inositoli 3 -kinaasin (PI3K) / nisäkäskohteen rapamysiini (mTOR) estäjän (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 ja PF05212384), jotka edellyttävät annoksen pienentämistä ja/tai tutkimuksen keskeyttämistä

Muut poissulkemiskriteerit osalle 2 (annoksen laajentaminen)

- Aiempi hoito kahdella PI3K/mTOR-estäjällä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 ja PF05212384)