Sicurezza e tollerabilità di DS-7423 in soggetti con tumori maligni solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Un tumore maligno solido avanzato patologicamente documentato refrattario al trattamento standard o per il quale non è disponibile alcun trattamento standard
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo, definita come:

Conta piastrinica >= 100 X 10^9/L Livello di emoglobina (Hb) >= 9,0 g/dL ANC >= 1,5 X 10^9/L - Avere una funzionalità renale adeguata, definita come: Clearance della creatinina >= 60 mL/min, come calcolato utilizzando l'equazione di Cockroft Gault modificata, ([{140 - età in anni} x {peso effettivo in kg}] diviso per [{72 x creatinina sierica in mg/dL} moltiplicato per 0,85 se femmina]), o creatinina = < 1,5 volte l'ULN

- Avere un'adeguata funzionalità epatica, definita come: Livelli di AST/ALT =< 3 X ULN (se sono presenti metastasi epatiche, =< 5 X ULN) Bilirubina =< 1,5 X ULN

- Avere un'adeguata funzione di coagulazione del sangue, definita come: tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale attivata = < 1,5 X ULN

• I soggetti dovrebbero essere in grado di fornire il consenso informato scritto, rispettare le visite e le procedure del protocollo, essere in grado di assumere farmaci per via orale e non avere alcuna infezione attiva o comorbilità cronica che interferirebbe con la terapia
• I soggetti (maschi e femmine) in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive a doppia barriera o evitare rapporti sessuali durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• I soggetti devono essere pienamente informati sulla loro malattia e sulla natura investigativa del protocollo di studio (compresi i rischi prevedibili e i possibili effetti collaterali) e devono firmare e datare un modulo di consenso informato (ICF) approvato dall'Institutional Review Board (IRB) (inclusi Health Insurance Portability e autorizzazione dell'Accountability Act (HIPAA), se applicabile) prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura o test specifico dello studio
• I soggetti devono essere disposti a fornire campioni diagnostici o tumorali resecati preesistenti disponibili, come sezioni fissate in formalina e incluse in paraffina. Fornire una nuova biopsia del tumore è facoltativo per i soggetti nelle coorti di aumento della dose. Le biopsie pre e post trattamento sono facoltative per tutti i soggetti nelle coorti di aumento della dose, ma necessarie per quelli nelle coorti di espansione della dose

Ulteriori criteri di inclusione per la parte 2 (espansione della dose)

• Un tumore avanzato del colon-retto o dell'endometrio patologicamente documentato, con malattia misurabile basata sui criteri RECIST, versione 1.1, refrattario al trattamento standard
• Accetta di sottoporsi a biopsie tumorali pre e post trattamento

Criteri di esclusione:

• Storia di secondo tumore maligno e tumori maligni primari del sistema nervoso centrale, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, malattia in situ trattata in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo, senza evidenza di malattia per >= 3 anni
• Malattie gastrointestinali che potrebbero influenzare l'assorbimento di DS-7423
• Soggetti con glicemia a digiuno > 126 mg/dL (> 7 mmol/L)
• Storia di diabete mellito (tipo I o II) o emoglobina A1c (HbA1c) > 7,0%
• Test positivo per i marcatori sierologici dell'epatite B o C (HBsAg o antiHCV)
• - Destinatario di vaccino vivo entro 1 mese o durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio
• Uso concomitante di corticosteroidi sistemici cronici
• Soggetti che richiedono ossigeno supplementare giornaliero
• Destinatario di un trapianto di cellule staminali o di midollo osseo
• Ha una condizione medica concomitante che aumenterebbe il rischio di tossicità, secondo il parere dello sperimentatore o dello sponsor
• Metastasi cerebrali clinicamente attive, definite come non trattate e sintomatiche o che richiedono terapia con steroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati. I soggetti con metastasi cerebrali trattate che non sono più sintomatiche e che non richiedono trattamento con steroidi possono essere inclusi nello studio se si sono ripresi dall'effetto tossico acuto della radioterapia. Devono essere trascorse almeno 4 settimane tra la fine della radioterapia dell'intero cervello e l'arruolamento nello studio (2 settimane per la radioterapia stereotassica)
• Ha tossicità irrisolte dalla precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte secondo NCI CTCAE, versione 4.0, grado = < 1 o basale. I soggetti con tossicità cronica di grado 2 possono essere ammissibili a discrezione dello sperimentatore o dello sponsor (p. es., neuropatia indotta da chemioterapia di grado 2)
• Trattamento sistemico con terapia antitumorale, terapia a base di anticorpi, terapia con retinoidi o terapia ormonale entro 3 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio; o trattamento con nitrosouree o mitomicina C entro 6 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio; o trattamento con agenti mirati a piccole molecole entro 2 settimane o 5 emivite prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio, a seconda di quale sia il periodo più lungo. L'uso precedente e concomitante di terapia ormonale sostitutiva, l'uso di modulatori dell'ormone di rilascio delle gonadotropine per il cancro alla prostata e l'uso di analoghi della somatostatina per i tumori neuroendocrini sono consentiti se tale terapia non è stata modificata entro 60 giorni prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio
• Radioterapia terapeutica o chirurgia maggiore entro 4 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio o radioterapia palliativa entro 2 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio
• Partecipazione a uno studio clinico entro 3 settimane (2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, per agenti mirati a piccole molecole) prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio o partecipazione attuale ad altre procedure sperimentali
• Trattamento concomitante con forti induttori o forti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 e CYP2C8
• Prolungamento dell'intervallo QT corretto con il metodo di Fridericia (QTcF) a riposo, dove l'intervallo QTcF medio è > 450 millisecondi (ms) per i maschi e > 470 ms per le femmine basato su triplo ECG
• Incinta o allattamento
• Abuso di sostanze o condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono, a giudizio dello sperimentatore, interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o la valutazione dei risultati dello studio clinico
• Precedente NCI CTCAE, versione 4.0, tossicità di grado 3/4 da un doppio inibitore della fosfatidilinositolo 3 chinasi (PI3K)/bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) (inclusi, ma non limitati a, BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 e PF05212384), che richiedono una riduzione della dose e/o l'interruzione dello studio

Ulteriori criteri di esclusione per la parte 2 (espansione della dose)

- Trattamento precedente con un doppio inibitore PI3K/mTOR (inclusi, ma non limitati a, BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 e PF05212384)