Segurança e tolerabilidade do DS-7423 em indivíduos com tumores malignos sólidos avançados

Critério de inclusão:

• Um tumor sólido maligno avançado documentado patologicamente, refratário ao tratamento padrão ou para o qual nenhum tratamento padrão está disponível
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1
• Ter função adequada da medula óssea, definida como:

Contagem de plaquetas >= 100 X 10^9/L Nível de hemoglobina (Hb) >= 9,0 g/dL ANC >= 1,5 X 10^9/L - Ter função renal adequada, definida como: Depuração de creatinina >= 60 mL/min, conforme calculado usando a equação modificada de Cockroft Gault, ([{140 - idade em anos} x {peso real em kg}] dividido por [{72 x creatinina sérica em mg/dL} multiplicado por 0,85 se mulher]), ou creatinina = < 1,5 X LSN

- Ter função hepática adequada, definida como: níveis de AST/ALT =< 3 X LSN (se houver metástases hepáticas, =< 5 X LSN) Bilirrubina =< 1,5 X LSN

- Ter função de coagulação sanguínea adequada, definida como: Tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativada = < 1,5 X LSN

• Os indivíduos devem ser capazes de fornecer consentimento informado por escrito, cumprir as visitas e procedimentos do protocolo, ser capazes de tomar medicação oral e não ter nenhuma infecção ativa ou comorbidade crônica que interfira na terapia
• Indivíduos (homens e mulheres) com potencial para engravidar devem concordar em usar medidas anticoncepcionais de barreira dupla ou evitar relações sexuais durante o estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
• Os participantes devem ser totalmente informados sobre sua doença e a natureza investigativa do protocolo do estudo (incluindo riscos previsíveis e possíveis efeitos colaterais) e devem assinar e datar um formulário de consentimento informado (TCLE) aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (CIR) (incluindo Portabilidade de Seguro de Saúde e Autorização da Lei de Responsabilidade (HIPAA), se aplicável) antes da execução de quaisquer procedimentos ou testes específicos do estudo
• Os indivíduos devem estar dispostos a fornecer diagnósticos pré-existentes disponíveis ou amostras de tumores ressecados, como seções embebidas em parafina fixadas em formalina. O fornecimento de biópsia de tumor fresco é opcional para indivíduos em coortes de escalonamento de dose. As biópsias pré e pós-tratamento são opcionais para todos os indivíduos nas coortes de escalonamento de dose, mas necessárias para aqueles nas coortes de expansão de dose

Critérios de Inclusão Adicionais para a Parte 2 (Expansão de Dose)

• Um câncer colorretal ou endometrial avançado documentado patologicamente, com doença mensurável com base nos critérios RECIST, versão 1.1, que é refratário ao tratamento padrão
• Concordar em submeter-se a biópsias tumorais pré e pós-tratamento

Critério de exclusão:

• História de segunda malignidade e malignidades primárias do sistema nervoso central, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, doença in situ tratada curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente, sem evidência de doença por >= 3 anos
• Doenças gastrointestinais que podem afetar a absorção de DS-7423
• Indivíduos com glicose em jejum > 126 mg/dL (> 7 mmol/L)
• História de diabetes mellitus (tipo I ou II) ou hemoglobina A1c (HbA1c) > 7,0%
• Testado positivo para marcadores sorológicos de hepatite B ou C (HBsAg ou antiHCV)
• Receptor da vacina viva dentro de 1 mês ou durante o tratamento com o medicamento do estudo
• Uso concomitante de corticosteroides sistêmicos crônicos
• Indivíduos que requerem oxigênio suplementar diário
• Receptor de um transplante de células-tronco ou medula óssea
• Tem uma condição médica concomitante que aumentaria o risco de toxicidade, na opinião do investigador ou patrocinador
• Metástases cerebrais clinicamente ativas, definidas como não tratadas e sintomáticas, ou que requerem terapia com esteróides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados. Indivíduos com metástases cerebrais tratadas que não são mais sintomáticas e que não requerem tratamento com esteróides podem ser incluídos no estudo se tiverem se recuperado do efeito tóxico agudo da radioterapia. Um mínimo de 4 semanas deve ter decorrido entre o fim da radioterapia cerebral total e a inscrição no estudo (2 semanas para radioterapia estereotáxica)
• Tem toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas para NCI CTCAE, versão 4.0, grau = < 1 ou linha de base. Indivíduos com toxicidade crônica de grau 2 podem ser elegíveis a critério do investigador ou patrocinador (por exemplo, neuropatia induzida por quimioterapia de grau 2)
• Tratamento sistêmico com terapia anticancerígena, terapia baseada em anticorpos, terapia com retinóide ou terapia hormonal dentro de 3 semanas antes do tratamento com o medicamento do estudo; ou tratamento com nitrosoureas ou mitomicina C dentro de 6 semanas antes do tratamento com o fármaco do estudo; ou tratamento com agentes direcionados a moléculas pequenas dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas antes do tratamento com o medicamento do estudo, o que for mais longo. O uso anterior e concomitante de terapia de reposição hormonal, o uso de moduladores do hormônio liberador de gonadotropina para câncer de próstata e o uso de análogos da somatostatina para tumores neuroendócrinos são permitidos se tal terapia não tiver sido alterada dentro de 60 dias antes do tratamento medicamentoso do estudo
• Radioterapia terapêutica ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do tratamento medicamentoso do estudo ou radioterapia paliativa dentro de 2 semanas antes do tratamento medicamentoso do estudo
• Participação em um estudo clínico dentro de 3 semanas (2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, para agentes direcionados a moléculas pequenas) antes do tratamento com o medicamento do estudo ou participação atual em outros procedimentos investigativos
• Tratamento concomitante com indutores fortes ou inibidores fortes do citocromo P450 (CYP) 3A4/5 e CYP2C8
• Prolongamento do intervalo QT corrigido pelo método de Fridericia (QTcF) em repouso, onde a média do intervalo QTcF é > 450 milissegundos (ms) para homens e > 470 ms para mulheres com base em ECG triplicado
• Grávida ou amamentando
• Abuso de substâncias ou condições médicas, psicológicas ou sociais que possam, na opinião do investigador, interferir na participação do sujeito no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico
• NCI CTCAE, versão 4.0, toxicidade de grau 3/4 de um inibidor duplo de fosfatidilinositol 3 quinase (PI3K)/alvo de mamífero da rapamicina (mTOR) (incluindo, mas não limitado a, BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 e PF05212384), exigindo redução da dose e/ou descontinuação do estudo

Critérios de Exclusão Adicionais para Parte 2 (Expansão de Dose)

- Tratamento prévio com um inibidor duplo de PI3K/mTOR (incluindo, mas não limitado a, BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 e PF05212384)