Säkerhet och tolerabilitet för DS-7423 hos patienter med avancerade solida maligna tumörer

Inklusionskriterier:

• En patologiskt dokumenterad avancerad solid malign tumör som är motståndskraftig mot standardbehandling eller för vilken ingen standardbehandling finns tillgänglig
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1
• Ha adekvat benmärgsfunktion, definierad som:

Trombocytantal >= 100 X 10^9/L Hemoglobin (Hb) nivå >= 9,0 g/dL ANC >= 1,5 X 10^9/L - Har adekvat njurfunktion, definierad som: Kreatininclearance >= 60 ml/min, beräknat med den modifierade Cockroft Gault-ekvationen, ([{140 - ålder i år} x {faktisk vikt i kg}] dividerat med [{72 x serumkreatinin i mg/dL} multiplicera med 0,85 om hona]), eller kreatinin = < 1,5 X ULN

- Ha adekvat leverfunktion, definierad som: ASAT/ALAT-nivåer =< 3 X ULN (om levermetastaser finns, =< 5 X ULN) Bilirubin =< 1,5 X ULN

- Ha adekvat blodkoaguleringsfunktion, definierad som: Protrombintid och aktiverad partiell tromboplastintid =< 1,5 X ULN

• Försökspersoner bör kunna ge skriftligt informerat samtycke, följa protokollbesök och procedurer, kunna ta oral medicin och inte ha någon aktiv infektion eller kronisk komorbiditet som skulle störa behandlingen
• Försökspersoner (män och kvinnor) i fertil ålder måste gå med på att använda dubbelbarriär preventivmedel eller undvika samlag under studien och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Försökspersonerna måste vara fullständigt informerade om sin sjukdom och studieprotokollets undersökningskaraktär (inklusive förutsebara risker och möjliga biverkningar) och måste underteckna och datera ett formulär för informerat samtycke (ICF) (inklusive Health Insurance Portability och IRB) godkänt. Accountability Act (HIPAA) auktorisation, om tillämpligt) innan några studiespecifika procedurer eller tester utförs
• Försökspersonerna måste vara villiga att tillhandahålla tillgängliga redan existerande diagnostiska eller resekerade tumörprover, såsom formalinfixerade paraffininbäddade snitt. Att tillhandahålla färsk tumörbiopsi är valfritt för försökspersoner i dosökningskohorter. För- och efterbehandlingsbiopsier är valfria för alla försökspersoner i doseskaleringskohorter men krävs för dem i dosexpansionskohorter

Ytterligare inkluderingskriterier för del 2 (dosexpansion)

• En patologiskt dokumenterad avancerad kolorektal- eller endometriecancer, med mätbar sjukdom baserad på RECIST-kriterier, version 1.1, som är motståndskraftig mot standardbehandling
• Gå med på att genomgå tumörbiopsier före och efter behandling

Exklusions kriterier:

• Historik av andra malignitet och primära maligniteter i centrala nervsystemet, förutom adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ-sjukdom eller andra solida tumörer kurativt behandlade, utan tecken på sjukdom under >= 3 år
• Gastrointestinala sjukdomar som kan påverka absorptionen av DS-7423
• Försökspersoner med fasteglukos > 126 mg/dL (> 7 mmol/L)
• Tidigare diabetes mellitus (typ I eller II) eller hemoglobin A1c (HbA1c) > 7,0 %
• Testade positivt för hepatit B eller C serologiska markörer (HBsAg eller antiHCV)
• Mottagare av levande vaccin inom 1 månad efter eller under studieläkemedelsbehandlingen
• Samtidig användning av kroniska systemiska kortikosteroider
• Försökspersoner som kräver dagligt tillskott av syre
• Mottagare av en stamcells- eller benmärgstransplantation
• Har ett samtidigt medicinskt tillstånd som skulle öka risken för toxicitet, enligt utredarens eller sponsorns åsikt
• Kliniskt aktiva hjärnmetastaser, definierade som obehandlade och symtomatiska, eller som kräver behandling med steroider eller antikonvulsiva medel för att kontrollera associerade symtom. Försökspersoner med behandlade hjärnmetastaser som inte längre är symtomatiska och som inte behöver behandling med steroider kan inkluderas i studien om de har återhämtat sig från strålbehandlingens akuta toxiska effekt. Minst 4 veckor måste ha förflutit mellan slutet av strålbehandlingen i hela hjärnan och studieregistreringen (2 veckor för stereotaktisk strålbehandling)
• Har olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som toxiciteter (andra än alopeci) som ännu inte lösts till NCI CTCAE, version 4.0, grad =< 1 eller baseline. Försökspersoner med kroniska grad 2-toxiciteter kan vara berättigade enligt utredarens eller sponsorns gottfinnande (t.ex. grad 2 kemoterapi-inducerad neuropati)
• Systemisk behandling med anticancerterapi, antikroppsbaserad terapi, retinoidbehandling eller hormonbehandling inom 3 veckor före studieläkemedelsbehandling; eller behandling med nitrosourea eller mitomycin C inom 6 veckor före studieläkemedelsbehandling; eller behandling med småmolekylära medel inom 2 veckor, eller 5 halveringstider före studieläkemedelsbehandlingen, beroende på vilket som är längre. Tidigare och samtidig användning av hormonersättningsterapi, användning av gonadotropinfrisättande hormonmodulatorer för prostatacancer och användning av somatostatinanaloger för neuroendokrina tumörer är tillåten om sådan terapi inte har ändrats inom 60 dagar före studiens läkemedelsbehandling
• Terapeutisk strålbehandling eller större operation inom 4 veckor före studieläkemedelsbehandling eller palliativ strålbehandling inom 2 veckor före studieläkemedelsbehandling
• Deltagande i en klinisk studie inom 3 veckor (2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, för småmolekylära medel) före studieläkemedelsbehandling, eller aktuellt deltagande i andra undersökningsförfaranden
• Samtidig behandling med starka inducerare eller starka hämmare av cytokrom P450 (CYP) 3A4/5 och CYP2C8
• Förlängning av korrigerat QT-intervall med Fridericias metod (QTcF) i vila, där medel-QTcF-intervallet är > 450 millisekunder (ms) för män och > 470 ms för kvinnor baserat på tredubbla EKG
• Gravid eller ammar
• Missbruk eller medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kan störa försökspersonens deltagande i den kliniska studien eller utvärderingen av de kliniska studieresultaten
• Tidigare NCI CTCAE, version 4.0, grad 3/4 toxicitet från ett dubbelt fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K)/däggdjursmål av rapamycin (mTOR)-hämmare (inklusive, men inte begränsat till, BEZ-235, XL765, GDC-1980, SF GSK2126458, PF4691502 och PF05212384), som kräver dosreduktion och/eller avbrytande av studien

Ytterligare uteslutningskriterier för del 2 (dosexpansion)

- Tidigare behandling med en dubbel PI3K/mTOR-hämmare (inklusive, men inte begränsat till, BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 och PF05212384)