DS-7423 在晚期实体恶性肿瘤患者中的安全性和耐受性

纳入标准：

• 经病理学证实的晚期实体恶性肿瘤，标准治疗难治或无标准治疗可用
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1
• 具有足够的骨髓功能，定义为：

血小板计数 >= 100 X 10^9/L 血红蛋白 (Hb) 水平 >= 9.0 g/dL ANC >= 1.5 X 10^9/L - 具有足够的肾功能，定义为：肌酐清除率 >= 60 mL/min，使用修改后的 Cockroft Gault 方程计算，（[{140 - 年龄} x {实际体重（千克）}] 除以 [{72 x 血清肌酐（mg/dL}）乘以 0.85（如果是女性]），或肌酐 = < 1.5 倍正常值上限

- 具有足够的肝功能，定义为：AST/ALT 水平 =< 3 X ULN（如果存在肝转移，=< 5 X ULN） 胆红素 =< 1.5 X ULN

- 具有足够的凝血功能，定义为：凝血酶原时间和活化的部分凝血活酶时间 =< 1.5 X ULN

• 受试者应该能够提供书面知情同意书，遵守协议访问和程序，能够口服药物，并且没有任何会干扰治疗的活动性感染或慢性合并症
• 有生育能力的受试者（男性和女性）必须同意在研究期间和最后一次研究药物给药后 90 天内使用双重避孕措施或避免性交
• 受试者必须充分了解他们的疾病和研究方案的研究性质（包括可预见的风险和可能的副作用），并且必须签署机构审查委员会 (IRB) 批准的知情同意书 (ICF) 并注明日期（包括健康保险便携性和问责法 (HIPAA) 授权，如果适用）在执行任何特定于研究的程序或测试之前
• 受试者必须愿意提供可用的预先存在的诊断或切除的肿瘤样本，例如福尔马林固定石蜡包埋切片。 对于剂量递增队列中的受试者，提供新鲜的肿瘤活检是可选的。 治疗前和治疗后活检对于剂量递增队列中的所有受试者是可选的，但对于剂量扩展队列中的受试者是必需的

第 2 部分的附加纳入标准（剂量扩展）

• 病理记录的晚期结直肠癌或子宫内膜癌，根据 RECIST 标准 1.1 版具有可测量的疾病，标准治疗难以治愈
• 同意接受治疗前和治疗后的肿瘤活检

排除标准：

• 第二种恶性肿瘤和原发性中枢神经系统恶性肿瘤的病史，除了经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的原位疾病或其他经过治愈的实体瘤，且无疾病证据 >= 3 年
• 可能影响DS-7423吸收的胃肠道疾病
• 空腹血糖 > 126 mg/dL (> 7 mmol/L) 的受试者
• 糖尿病史（I 型或 II 型）或糖化血红蛋白 (HbA1c) > 7.0%
• 乙型或丙型肝炎血清学标志物（HBsAg 或 antiHCV）检测呈阳性
• 在研究药物治疗后 1 个月内或期间接受活疫苗接种者
• 同时使用慢性全身性皮质类固醇
• 需要每日补充氧气的受试者
• 干细胞或骨髓移植的接受者
• 根据研究者或申办者的意见，患有会增加毒性风险的伴随疾病
• 临床活动性脑转移，定义为未经治疗且有症状，或需要类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状。 经治疗的脑转移不再有症状且不需要类固醇治疗的受试者如果已从放射治疗的急性毒性作用中恢复，则可以纳入研究。 从全脑放疗结束到参加研究必须至少间隔 4 周（立体定向放疗为 2 周）
• 具有未解决的先前抗癌治疗的毒性，定义为尚未解决的毒性（脱发除外）到 NCI CTCAE，版本 4.0，等级 = < 1 或基线。 根据研究者或发起人的判断，患有慢性 2 级毒性的受试者可能符合条件（例如，2 级化疗引起的神经病变）
• 在研究药物治疗前 3 周内接受过抗癌治疗、抗体治疗、类视黄醇治疗或激素治疗的全身治疗；或在研究药物治疗前 6 周内用亚硝基脲或丝裂霉素 C 治疗；或 2 周内使用小分子靶向药物治疗，或研究药物治疗前 5 个半衰期，以较长者为准。 如果在研究药物治疗前 60 天内未改变此类疗法，则允许既往和同时使用激素替代疗法、使用促性腺激素释放激素调节剂治疗前列腺癌以及使用生长抑素类似物治疗神经内分泌肿瘤
• 研究药物治疗前 4 周内接受治疗性放射治疗或大手术，或研究药物治疗前 2 周内接受姑息性放射治疗
• 在研究药物治疗前 3 周内（对于小分子靶向药物，2 周或 5 个半衰期，以较长者为准）参与临床研究，或目前参与其他研究程序
• 与细胞色素 P450 (CYP) 3A4/5 和 CYP2C8 的强诱导剂或强抑制剂联合治疗
• 通过 Fridericia 方法 (QTcF) 在静息时延长校正后的 QT 间期，根据三次心电图，男性的平均 QTcF 间期 > 450 毫秒 (ms)，女性 > 470 ms
• 怀孕或哺乳
• 研究者认为可能会干扰受试者参与临床研究或临床研究结果评估的药物滥用或医学、心理或社会状况
• 之前的 NCI CTCAE，版本 4.0，来自双重磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 抑制剂（包括但不限于 BEZ-235、XL765、GDC-0980、SF1126、 GSK2126458、PF4691502 和 PF05212384），需要减少剂量和/或停止研究

第 2 部分的附加排除标准（剂量扩展）

- 先前使用双重 PI3K/mTOR 抑制剂治疗（包括但不限于 BEZ-235、XL765、GDC-0980、SF1126、GSK2126458、PF4691502 和 PF05212384）