Sicherheit und Verträglichkeit von DS-7423 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden bösartigen Tumoren

Einschlusskriterien:

• Ein pathologisch dokumentierter fortgeschrittener solider bösartiger Tumor, der auf eine Standardbehandlung nicht anspricht oder für den keine Standardbehandlung verfügbar ist
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Über eine ausreichende Knochenmarkfunktion verfügen, definiert als:

Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/l Hämoglobinspiegel (Hb) >= 9,0 g/dl ANC >= 1,5 x 10^9/l - ausreichende Nierenfunktion haben, definiert als: Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min, berechnet unter Verwendung der modifizierten Cockroft-Gault-Gleichung ([{140 – Alter in Jahren} x {tatsächliches Gewicht in kg}] dividiert durch [{72 x Serumkreatinin in mg/dl} multipliziert mit 0,85 bei Frauen]), oder Kreatinin = < 1,5 X ULN

- Sie müssen über eine ausreichende Leberfunktion verfügen, definiert als: AST/ALT-Spiegel =< 3 X ULN (wenn Lebermetastasen vorhanden sind, =< 5 X ULN) Bilirubin =< 1,5 X ULN

- über eine ausreichende Blutgerinnungsfunktion verfügen, definiert als: Prothrombinzeit und aktivierte partielle Thromboplastinzeit =< 1,5 X ULN

• Die Probanden sollten in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, Protokollbesuche und -verfahren einzuhalten, orale Medikamente einnehmen zu können und keine aktive Infektion oder chronische Komorbidität zu haben, die die Therapie beeinträchtigen würde
• Probanden (männlich und weiblich) im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung von Verhütungsmaßnahmen mit doppelter Barriere zustimmen oder während der Studie und 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Geschlechtsverkehr vermeiden
• Die Probanden müssen vollständig über ihre Krankheit und den Untersuchungscharakter des Studienprotokolls (einschließlich vorhersehbarer Risiken und möglicher Nebenwirkungen) informiert sein und eine vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnen und datieren (einschließlich Krankenversicherungsportabilität und). (falls zutreffend) die Genehmigung des Accountability Act (HIPAA) einholen, bevor studienspezifische Verfahren oder Tests durchgeführt werden
• Die Probanden müssen bereit sein, verfügbare bereits vorhandene diagnostische oder resezierte Tumorproben, wie z. B. formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Schnitte, zur Verfügung zu stellen. Die Bereitstellung einer frischen Tumorbiopsie ist für Probanden in Dosissteigerungskohorten optional. Biopsien vor und nach der Behandlung sind für alle Probanden in Kohorten mit Dosiserhöhung optional, für diejenigen in Kohorten mit Dosiserweiterung jedoch erforderlich

Zusätzliche Einschlusskriterien für Teil 2 (Dosiserweiterung)

• Ein pathologisch dokumentierter fortgeschrittener Darm- oder Endometriumkrebs mit messbarer Erkrankung basierend auf den RECIST-Kriterien, Version 1.1, der auf eine Standardbehandlung nicht anspricht
• Stimmen Sie der Durchführung von Tumorbiopsien vor und nach der Behandlung zu

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte von Zweitmalignitäten und primären Malignitäten des Zentralnervensystems, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Erkrankung oder anderen kurativ behandelten soliden Tumoren, ohne Anzeichen einer Erkrankung seit >= 3 Jahren
• Magen-Darm-Erkrankungen, die die Aufnahme von DS-7423 beeinträchtigen könnten
• Probanden mit einem Nüchternglukosewert > 126 mg/dL (> 7 mmol/L)
• Vorgeschichte von Diabetes mellitus (Typ I oder II) oder Hämoglobin A1c (HbA1c) > 7,0 %
• Positiv auf serologische Hepatitis-B- oder C-Marker (HBsAg oder AntiHCV) getestet
• Empfänger eines Lebendimpfstoffs innerhalb eines Monats nach oder während der Behandlung mit dem Studienmedikament
• Gleichzeitige Anwendung chronischer systemischer Kortikosteroide
• Personen, die täglich zusätzlichen Sauerstoff benötigen
• Empfänger einer Stammzell- oder Knochenmarktransplantation
• Liegt eine Begleiterkrankung vor, die nach Ansicht des Prüfarztes oder Sponsors das Toxizitätsrisiko erhöhen würde
• Klinisch aktive Hirnmetastasen, definiert als unbehandelt und symptomatisch oder als eine Therapie mit Steroiden oder Antikonvulsiva zur Kontrolle der damit verbundenen Symptome erforderlich. Probanden mit behandelten Hirnmetastasen, die keine Symptome mehr aufweisen und keine Behandlung mit Steroiden benötigen, können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie sich von der akuten toxischen Wirkung der Strahlentherapie erholt haben. Zwischen dem Ende der Ganzhirn-Strahlentherapie und der Studieneinschreibung müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein (2 Wochen bei stereotaktischer Strahlentherapie).
• Hat ungelöste Toxizitäten aus früheren Krebstherapien, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht gemäß NCI CTCAE, Version 4.0, Grad =< 1 oder dem Ausgangswert behoben wurden. Probanden mit chronischen Toxizitäten Grad 2 können nach Ermessen des Prüfarztes oder Sponsors förderfähig sein (z. B. Chemotherapie-induzierte Neuropathie Grad 2).
• Systemische Behandlung mit Krebstherapie, antikörperbasierter Therapie, Retinoidtherapie oder Hormontherapie innerhalb von 3 Wochen vor der medikamentösen Studienbehandlung; oder Behandlung mit Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament; oder Behandlung mit niedermolekularen zielgerichteten Wirkstoffen innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der Behandlung mit dem Studienmedikament, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Die vorherige und gleichzeitige Anwendung einer Hormonersatztherapie, die Verwendung von Gonadotropin-Releasing-Hormon-Modulatoren bei Prostatakrebs und die Verwendung von Somatostatin-Analoga bei neuroendokrinen Tumoren sind zulässig, wenn diese Therapie nicht innerhalb von 60 Tagen vor der medikamentösen Behandlung der Studie geändert wurde
• Therapeutische Strahlentherapie oder größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der studienmedikamentösen Behandlung oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der studienmedikamentösen Behandlung
• Teilnahme an einer klinischen Studie innerhalb von 3 Wochen (2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, für niedermolekulare zielgerichtete Wirkstoffe) vor der medikamentösen Behandlung der Studie oder aktuelle Teilnahme an anderen Prüfverfahren
• Gleichzeitige Behandlung mit starken Induktoren oder starken Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4/5 und CYP2C8
• Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls nach der Fridericia-Methode (QTcF) in Ruhe, wobei das mittlere QTcF-Intervall bei Männern > 450 Millisekunden (ms) und bei Frauen > 470 ms beträgt, basierend auf einem dreifachen EKG
• Schwanger oder stillend
• Drogenmissbrauch oder medizinische, psychologische oder soziale Zustände, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Auswertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können
• Frühere NCI CTCAE, Version 4.0, Toxizität Grad 3/4 durch einen dualen Inhibitor der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)/Säugetier-Target of Rapamycin (mTOR) (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 und PF05212384), die eine Dosisreduktion und/oder einen Abbruch der Studie erfordern

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Teil 2 (Dosiserweiterung)

- Vorherige Behandlung mit einem dualen PI3K/mTOR-Inhibitor (einschließlich, aber nicht beschränkt auf BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 und PF05212384)