Bezpečnost a snášenlivost DS-7423 u subjektů s pokročilými solidními zhoubnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Patologicky dokumentovaný pokročilý solidní maligní nádor refrakterní na standardní léčbu nebo pro který není dostupná žádná standardní léčba
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Mají adekvátní funkci kostní dřeně, definovanou jako:

Počet krevních destiček >= 100 X 10^9/L Hladina hemoglobinu (Hb) >= 9,0 g/dl ANC >= 1,5 X 10^9/L - Mají adekvátní funkci ledvin, definovanou jako: Clearance kreatininu >= 60 ml/min, vypočteno pomocí upravené rovnice Cockroft Gault, ([{140 - věk v letech} x {skutečná hmotnost v kg}] děleno [{72 x sérový kreatinin v mg/dl} vynásobeno 0,85, pokud jsou ženy]), nebo kreatinin = < 1,5 x ULN

- mají adekvátní jaterní funkce, definované jako: hladiny AST/ALT =< 3 X ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, =< 5 X ULN) Bilirubin =< 1,5 X ULN

- Mít adekvátní funkci srážení krve, definovanou jako: Protrombinový čas a aktivovaný parciální tromboplastinový čas =< 1,5 X ULN

• Subjekty by měly být schopny poskytnout písemný informovaný souhlas, dodržovat protokolární návštěvy a postupy, být schopny užívat perorální léky a neměly by mít žádnou aktivní infekci nebo chronickou komorbiditu, která by interferovala s léčbou.
• Subjekty (muž a žena) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním dvoubariérových antikoncepčních opatření nebo se vyhýbat pohlavnímu styku během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Subjekty musí být plně informovány o své nemoci a vyšetřovací povaze protokolu studie (včetně předvídatelných rizik a možných vedlejších účinků) a musí podepsat a datovat formulář informovaného souhlasu (ICF) schválený Institutional Review Board (IRB) (včetně přenositelnosti zdravotního pojištění a Před provedením jakýchkoli postupů nebo testů specifických pro studii
• Subjekty musí být ochotny poskytnout dostupné již existující diagnostické nebo resekované vzorky nádoru, jako jsou řezy fixované ve formalínu a zalité v parafínu. Poskytnutí čerstvé biopsie nádoru je volitelné pro subjekty v kohortách s eskalací dávky. Biopsie před léčbou a po léčbě jsou volitelné pro všechny subjekty v kohortách s eskalací dávky, ale jsou vyžadovány u těch v kohortách s expanzí dávky

Další kritéria pro zahrnutí pro část 2 (rozšíření dávky)

• Patologicky dokumentovaný pokročilý kolorektální nebo endometriální karcinom s měřitelným onemocněním na základě kritérií RECIST, verze 1.1, který je odolný vůči standardní léčbě
• Souhlaste s tím, že podstoupíte biopsii nádoru před a po léčbě

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza druhé malignity a primárních malignit centrálního nervového systému, s výjimkou adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativní léčby in situ onemocnění nebo jiných solidních nádorů léčených kurativním způsobem, bez známek onemocnění po dobu >= 3 let
• Gastrointestinální onemocnění, která by mohla ovlivnit absorpci DS-7423
• Subjekty s glykemií nalačno > 126 mg/dl (> 7 mmol/l)
• Diabetes mellitus (typ I nebo II) nebo hemoglobin A1c (HbA1c) v anamnéze > 7,0 %
• Pozitivní na sérologické markery hepatitidy B nebo C (HBsAg nebo antiHCV)
• Příjemce živé vakcíny do 1 měsíce po léčbě studovaným lékem nebo v jejím průběhu
• Současné užívání chronických systémových kortikosteroidů
• Subjekty vyžadující každodenní doplňkový kyslík
• Příjemce transplantace kmenových buněk nebo kostní dřeně
• Má doprovodný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího nebo sponzora zvýšil riziko toxicity
• Klinicky aktivní mozkové metastázy, definované jako neléčené a symptomatické nebo vyžadující léčbu steroidy nebo antikonvulzivními látkami ke kontrole souvisejících symptomů. Subjekty s léčenými mozkovými metastázami, které již nejsou symptomatické a které nevyžadují léčbu steroidy, mohou být zahrnuty do studie, pokud se zotavily z akutního toxického účinku radioterapie. Mezi ukončením radioterapie celého mozku a zařazením do studie musí uplynout minimálně 4 týdny (2 týdny pro stereotaktickou radioterapii)
• Má nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako toxicity (jiné než alopecie), které se dosud nevyřešily na NCI CTCAE, verze 4.0, stupeň = < 1 nebo výchozí hodnota. Subjekty s chronickou toxicitou 2. stupně mohou být způsobilé podle uvážení zkoušejícího nebo sponzora (např. neuropatie vyvolaná chemoterapií 2. stupně)
• Systémová léčba protinádorovou terapií, terapií na bázi protilátek, retinoidní terapií nebo hormonální terapií během 3 týdnů před léčbou studovaným léčivem; nebo léčbu nitrosomočovinami nebo mitomycinem C během 6 týdnů před léčbou studovaným léčivem; nebo léčba látkami cílenými na malé molekuly během 2 týdnů nebo 5 poločasů před léčbou studovaným léčivem, podle toho, co je delší. Předchozí a souběžné užívání hormonální substituční terapie, použití modulátorů hormonu uvolňujícího gonadotropin u rakoviny prostaty a použití somatostatinových analogů pro neuroendokrinní nádory je povoleno, pokud taková terapie nebyla změněna do 60 dnů před léčbou studovaným lékem
• Terapeutická radiační terapie nebo velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před léčbou studovaným lékem nebo paliativní radioterapie během 2 týdnů před léčbou studovaným lékem
• Účast na klinické studii během 3 týdnů (2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, u látek cílených na malé molekuly) před léčbou studovaným lékem nebo současná účast na jiných výzkumných postupech
• Současná léčba silnými induktory nebo silnými inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4/5 a CYP2C8
• Prodloužení korigovaného QT intervalu Fridericiovou metodou (QTcF) v klidu, kde průměrný interval QTcF je > 450 milisekund (ms) pro muže a > 470 ms pro ženy na základě trojitého EKG
• Těhotné nebo kojící
• Zneužívání návykových látek nebo zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou podle názoru zkoušejícího narušovat účast subjektu v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie
• Předchozí NCI CTCAE, verze 4.0, stupeň 3/4 toxicity z duální fosfatidylinositol 3 kinázy (PI3K)/savčí cílový inhibitor rapamycinu (mTOR) (včetně, ale bez omezení, BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 a PF05212384), vyžadující snížení dávky a/nebo přerušení studie

Další kritéria vyloučení pro část 2 (rozšíření dávky)

- Předchozí léčba duálním inhibitorem PI3K/mTOR (včetně, ale bez omezení, BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 a PF05212384)