Veiligheid en verdraagbaarheid van DS-7423 bij proefpersonen met geavanceerde solide kwaadaardige tumoren

Inclusiecriteria:

• Een pathologisch gedocumenteerde, gevorderde solide kwaadaardige tumor die refractair is voor de standaardbehandeling of waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar is
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1
• Een adequate beenmergfunctie hebben, gedefinieerd als:

Aantal bloedplaatjes >= 100 X 10^9/L Hemoglobine (Hb)-niveau >= 9,0 g/dL ANC >= 1,5 X 10^9/L - Heeft een adequate nierfunctie, gedefinieerd als: Creatinineklaring >= 60 ml/min, zoals berekend met behulp van de aangepaste Cockroft Gault-vergelijking, ([{140 - leeftijd in jaren} x {werkelijk gewicht in kg}] gedeeld door [{72 x serumcreatinine in mg/dL} vermenigvuldig met 0,85 indien vrouwelijk]), of creatinine = < 1,5 x ULN

- Een adequate leverfunctie hebben, gedefinieerd als: ASAT/ALAT-waarden =< 3 X ULN (indien levermetastasen aanwezig zijn, =< 5 X ULN) Bilirubine =< 1,5 X ULN

- Een adequate bloedstollingsfunctie hebben, gedefinieerd als: Protrombinetijd en geactiveerde partiële tromboplastinetijd =< 1,5 X ULN

• Proefpersonen moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven, protocolbezoeken en -procedures kunnen naleven, orale medicatie kunnen nemen en geen actieve infectie of chronische comorbiditeit hebben die de therapie zou verstoren
• Onderwerpen (mannelijk en vrouwelijk) in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om anticonceptiemaatregelen met dubbele barrière te gebruiken of gemeenschap te vermijden tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Proefpersonen moeten volledig worden geïnformeerd over hun ziekte en het onderzoekskarakter van het onderzoeksprotocol (inclusief voorzienbare risico's en mogelijke bijwerkingen) en moeten een door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurd formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekenen en dateren (inclusief Health Insurance Portability en Accountability Act (HIPAA) autorisatie, indien van toepassing) vóór het uitvoeren van studiespecifieke procedures of tests
• Proefpersonen moeten bereid zijn om beschikbare reeds bestaande diagnostische of gereseceerde tumormonsters te verstrekken, zoals met formaline gefixeerde in paraffine ingebedde secties. Het verstrekken van een biopsie van een verse tumor is optioneel voor proefpersonen in cohorten met dosisescalatie. Biopsieën voor en na de behandeling zijn optioneel voor alle proefpersonen in Dose Escalation-cohorten, maar vereist voor degenen in Dose Expansion-cohorten

Aanvullende opnamecriteria voor deel 2 (dosisuitbreiding)

• Een pathologisch gedocumenteerde gevorderde colorectale of endometriumkanker, met meetbare ziekte op basis van RECIST-criteria, versie 1.1, die ongevoelig is voor standaardbehandeling
• Ga akkoord met het ondergaan van tumorbiopten voor en na de behandeling

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van tweede maligniteit en primaire maligniteiten van het centrale zenuwstelsel, behalve adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ ziekte, of andere solide tumoren curatief behandeld, zonder bewijs van ziekte gedurende >= 3 jaar
• Gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van DS-7423 kunnen beïnvloeden
• Proefpersonen met een nuchtere glucose > 126 mg/dL (> 7 mmol/L)
• Voorgeschiedenis van diabetes mellitus (type I of II) of hemoglobine A1c (HbA1c) > 7,0%
• Positief getest op hepatitis B- of C-serologische markers (HBsAg of antiHCV)
• Ontvanger van levend vaccin binnen 1 maand na of tijdens behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel
• Gelijktijdig gebruik van chronische systemische corticosteroïden
• Onderwerpen die dagelijks extra zuurstof nodig hebben
• Ontvanger van een stamcel- of beenmergtransplantatie
• Heeft een bijkomende medische aandoening die het risico op toxiciteit zou verhogen, naar de mening van de onderzoeker of sponsor
• Klinisch actieve hersenmetastasen, gedefinieerd als onbehandeld en symptomatisch, of die behandeling met steroïden of anticonvulsiva vereisen om de bijbehorende symptomen onder controle te houden. Proefpersonen met behandelde hersenmetastasen die niet langer symptomatisch zijn en die geen behandeling met steroïden nodig hebben, kunnen in de studie worden opgenomen als ze zijn hersteld van het acute toxische effect van radiotherapie. Er moeten minimaal 4 weken zijn verstreken tussen het einde van de radiotherapie van de gehele hersenen en de inschrijving voor het onderzoek (2 weken voor stereotactische radiotherapie)
• Heeft onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet zijn opgelost volgens NCI CTCAE, versie 4.0, graad =< 1 of baseline. Proefpersonen met chronische toxiciteit van graad 2 kunnen in aanmerking komen volgens het oordeel van de onderzoeker of sponsor (bijv. door chemotherapie geïnduceerde neuropathie van graad 2)
• Systemische behandeling met antikankertherapie, op antilichamen gebaseerde therapie, retinoïdetherapie of hormonale therapie binnen 3 weken vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel; of behandeling met nitrosourea of ​​mitomycine C binnen 6 weken vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel; of behandeling met op kleine moleculen gerichte middelen binnen 2 weken, of 5 halfwaardetijden vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, welke van de twee het langst is. Eerder en gelijktijdig gebruik van hormoonvervangingstherapie, het gebruik van gonadotropine-releasing hormoonmodulatoren voor prostaatkanker en het gebruik van somatostatine-analogen voor neuro-endocriene tumoren zijn toegestaan ​​als dergelijke therapie niet is veranderd binnen 60 dagen vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel
• Therapeutische bestraling of grote operatie binnen 4 weken voor de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel of palliatieve bestralingstherapie binnen 2 weken voor de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel
• Deelname aan een klinisch onderzoek binnen 3 weken (2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voor op kleine moleculen gerichte middelen) vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, of huidige deelname aan andere onderzoeksprocedures
• Gelijktijdige behandeling met sterke inductoren of sterke remmers van cytochroom P450 (CYP) 3A4/5 en CYP2C8
• Verlenging van het gecorrigeerde QT-interval volgens de methode van Fridericia (QTcF) in rust, waarbij het gemiddelde QTcF-interval > 450 milliseconde (ms) is voor mannen en > 470 ms voor vrouwen op basis van drievoudig ECG
• Zwanger of borstvoeding
• Middelenmisbruik of medische, psychologische of sociale omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het klinisch onderzoek of de evaluatie van de resultaten van het klinisch onderzoek kunnen belemmeren
• Eerdere NCI CTCAE, versie 4.0, graad 3/4 toxiciteit van een dubbele fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)/zoogdiertarget van rapamycine (mTOR)-remmer (inclusief, maar niet beperkt tot, BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 en PF05212384), waarvoor een dosisverlaging en/of stopzetting van de studie nodig is

Aanvullende uitsluitingscriteria voor deel 2 (dosisuitbreiding)

- Voorafgaande behandeling met een dubbele PI3K/mTOR-remmer (inclusief, maar niet beperkt tot, BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 en PF05212384)