Sécurité et tolérance du DS-7423 chez les sujets atteints de tumeurs malignes solides avancées

Critère d'intégration:

• Une tumeur maligne solide avancée documentée pathologiquement réfractaire au traitement standard ou pour laquelle aucun traitement standard n'est disponible
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Avoir une fonction médullaire adéquate, définie comme :

Numération plaquettaire >= 100 X 10^9/L Taux d'hémoglobine (Hb) >= 9,0 g/dL ANC >= 1,5 X 10^9/L - Avoir une fonction rénale adéquate, définie comme : Clairance de la créatinine >= 60 mL/min, tel que calculé à l'aide de l'équation modifiée de Cockroft Gault, ([{140 - âge en ans} x {poids réel en kg}] divisé par [{72 x créatinine sérique en mg/dL} multiplié par 0,85 si femme]), ou créatinine = < 1,5 X LSN

- Avoir une fonction hépatique adéquate, définie comme : taux d'AST/ALT =< 3 X LSN (si des métastases hépatiques sont présentes, =< 5 X LSN) Bilirubine =< 1,5 X LSN

- Avoir une fonction de coagulation sanguine adéquate, définie comme : Temps de prothrombine et temps de thromboplastine partielle activée = < 1,5 X LSN

• Les sujets doivent être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit, de se conformer aux visites et aux procédures du protocole, de pouvoir prendre des médicaments par voie orale et de ne présenter aucune infection active ou comorbidité chronique susceptible d'interférer avec le traitement.
• - Les sujets (hommes et femmes) en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives à double barrière ou d'éviter les rapports sexuels pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
• Les sujets doivent être pleinement informés de leur maladie et de la nature expérimentale du protocole d'étude (y compris les risques prévisibles et les effets secondaires possibles) et doivent signer et dater un formulaire de consentement éclairé (ICF) approuvé par l'Institutional Review Board (IRB) (y compris la transférabilité de l'assurance maladie et Autorisation de la loi sur la responsabilité (HIPAA), le cas échéant) avant l'exécution de toute procédure ou test spécifique à l'étude
• Les sujets doivent être disposés à fournir des échantillons de diagnostic préexistants ou de tumeurs réséquées disponibles, tels que des coupes en paraffine fixées au formol. La fourniture d'une biopsie tumorale fraîche est facultative pour les sujets des cohortes d'escalade de dose. Les biopsies avant et après le traitement sont facultatives pour tous les sujets des cohortes d'escalade de dose, mais requises pour ceux des cohortes d'expansion de dose

Critères d'inclusion supplémentaires pour la partie 2 (extension de dose)

• Un cancer colorectal ou de l'endomètre avancé documenté pathologiquement, avec une maladie mesurable basée sur les critères RECIST, version 1.1, qui est réfractaire au traitement standard
• Accepter de subir des biopsies tumorales avant et après le traitement

Critère d'exclusion:

• Antécédents de deuxième tumeur maligne et de tumeurs malignes primaires du système nerveux central, à l'exception d'un cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, d'une maladie in situ traitée curativement ou d'autres tumeurs solides traitées curativement, sans signe de maladie depuis> = 3 ans
• Maladies gastro-intestinales pouvant affecter l'absorption du DS-7423
• Sujets avec une glycémie à jeun > 126 mg/dL (> 7 mmol/L)
• Antécédents de diabète sucré (type I ou II) ou d'hémoglobine A1c (HbA1c) > 7,0 %
• Testé positif pour les marqueurs sérologiques de l'hépatite B ou C (HBsAg ou antiHCV)
• Receveur d'un vaccin vivant dans le mois suivant ou pendant le traitement médicamenteux à l'étude
• Utilisation concomitante de corticostéroïdes systémiques chroniques
• Sujets nécessitant une supplémentation quotidienne en oxygène
• Receveur d'une greffe de cellules souches ou de moelle osseuse
• A une condition médicale concomitante qui augmenterait le risque de toxicité, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur
• Métastases cérébrales cliniquement actives, définies comme non traitées et symptomatiques, ou nécessitant un traitement avec des stéroïdes ou des anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les sujets présentant des métastases cérébrales traitées qui ne sont plus symptomatiques et qui ne nécessitent aucun traitement aux stéroïdes peuvent être inclus dans l'étude s'ils se sont remis de l'effet toxique aigu de la radiothérapie. Un minimum de 4 semaines doit s'être écoulé entre la fin de la radiothérapie du cerveau entier et l'inscription à l'étude (2 semaines pour la radiothérapie stéréotaxique)
• A des toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues selon NCI CTCAE, version 4.0, grade = < 1 ou ligne de base. Les sujets présentant des toxicités chroniques de grade 2 peuvent être éligibles à la discrétion de l'investigateur ou du promoteur (par exemple, neuropathie induite par la chimiothérapie de grade 2)
• Traitement systémique avec thérapie anticancéreuse, thérapie à base d'anticorps, thérapie aux rétinoïdes ou thérapie hormonale dans les 3 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude ; ou un traitement avec des nitrosourées ou de la mitomycine C dans les 6 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude ; ou un traitement avec des agents ciblés à petite molécule dans les 2 semaines, ou 5 demi-vies avant le traitement médicamenteux à l'étude, selon la plus longue. L'utilisation antérieure et simultanée d'un traitement hormonal substitutif, l'utilisation de modulateurs hormonaux libérant des gonadotrophines pour le cancer de la prostate et l'utilisation d'analogues de la somatostatine pour les tumeurs neuroendocrines sont autorisées si un tel traitement n'a pas été modifié dans les 60 jours précédant le traitement médicamenteux à l'étude.
• Radiothérapie thérapeutique ou chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude ou radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude
• Participation à une étude clinique dans les 3 semaines (2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, pour les agents ciblés à petite molécule) avant le traitement médicamenteux à l'étude, ou participation actuelle à d'autres procédures expérimentales
• Traitement concomitant avec des inducteurs puissants ou des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4/5 et du CYP2C8
• Prolongation de l'intervalle QT corrigé par la méthode de Fridericia (QTcF) au repos, où l'intervalle QTcF moyen est > 450 millisecondes (ms) pour les hommes et > 470 ms pour les femmes sur la base d'un triple ECG
• Enceinte ou allaitante
• Toxicomanie ou conditions médicales, psychologiques ou sociales susceptibles, de l'avis de l'investigateur, d'interférer avec la participation du sujet à l'étude clinique ou à l'évaluation des résultats de l'étude clinique
• NCI CTCAE antérieur, version 4.0, toxicité de grade 3/4 d'un inhibiteur double phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K)/cible mammifère de la rapamycine (mTOR) (y compris, mais sans s'y limiter, BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 et PF05212384), nécessitant une réduction de dose et/ou l'arrêt de l'étude

Critères d'exclusion supplémentaires pour la partie 2 (extension de dose)

- Traitement antérieur avec un double inhibiteur PI3K/mTOR (y compris, mais sans s'y limiter, BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 et PF05212384)