Sikkerhet og tolerabilitet for DS-7423 hos personer med avanserte solide ondartede svulster

Inklusjonskriterier:

• En patologisk dokumentert avansert solid ondartet svulst som er motstandsdyktig mot standardbehandling eller som ingen standardbehandling er tilgjengelig for
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1
• Ha tilstrekkelig benmargsfunksjon, definert som:

Blodplateantall >= 100 X 10^9/L Hemoglobin (Hb) nivå >= 9,0 g/dL ANC >= 1,5 X 10^9/L - Har tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som: Kreatininclearance >= 60 ml/min. som beregnet ved å bruke den modifiserte Cockroft Gault-ligningen, ([{140 - alder i år} x {faktisk vekt i kg}] delt på [{72 x serumkreatinin i mg/dL} multipliser med 0,85 hvis kvinne]), eller kreatinin = < 1,5 X ULN

- Ha tilstrekkelig leverfunksjon, definert som: ASAT/ALT-nivåer =< 3 X ULN (hvis levermetastaser er tilstede, =< 5 X ULN) Bilirubin =< 1,5 X ULN

- Ha tilstrekkelig blodkoagulasjonsfunksjon, definert som: Protrombintid og aktivert partiell tromboplastintid =< 1,5 X ULN

• Forsøkspersonene skal kunne gi skriftlig informert samtykke, overholde protokollbesøk og prosedyrer, kunne ta orale medisiner og ikke ha noen aktiv infeksjon eller kronisk komorbiditet som kan forstyrre behandlingen
• Forsøkspersoner (menn og kvinner) i fertil alder må godta å bruke dobbelbarriere prevensjonstiltak eller unngå samleie under studien og i 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet
• Forsøkspersonene må være fullstendig informert om sykdommen deres og undersøkelsesprotokollen til studieprotokollen (inkludert forutsigbare risikoer og mulige bivirkninger) og må signere og datere et skjema for informert samtykke (ICF) som er godkjent av Institutional Review Board (IRB) (inkludert Health Insurance Portability og Accountability Act (HIPAA)-autorisasjon, hvis aktuelt) før utførelse av studiespesifikke prosedyrer eller tester
• Forsøkspersonene må være villige til å gi tilgjengelige forhåndseksisterende diagnostiske eller reseksjonerte tumorprøver, for eksempel formalinfikserte parafininnstøpte seksjoner. Å gi ny tumorbiopsi er valgfritt for forsøkspersoner i doseøkningskohorter. Før- og etterbehandlingsbiopsier er valgfrie for alle forsøkspersonene i doseeskaleringskohorter, men kreves for de i doseekspansjonskohorter

Ytterligere inkluderingskriterier for del 2 (doseutvidelse)

• En patologisk dokumentert avansert kolorektal eller endometriekreft, med målbar sykdom basert på RECIST-kriterier, versjon 1.1, som er motstandsdyktig mot standardbehandling
• Godta å gjennomgå tumorbiopsier før og etter behandling

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med andre maligniteter og primære kreft i sentralnervesystemet, bortsett fra adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ sykdom eller andre solide svulster kurativt behandlet, uten tegn på sykdom i >= 3 år
• Gastrointestinale sykdommer som kan påvirke absorpsjonen av DS-7423
• Personer med fastende glukose > 126 mg/dL (> 7 mmol/L)
• Anamnese med diabetes mellitus (type I eller II) eller hemoglobin A1c (HbA1c) > 7,0 %
• Testet positivt for hepatitt B eller C serologiske markører (HBsAg eller antiHCV)
• Mottaker av levende vaksine innen 1 måned etter eller under studiemedisinsk behandling
• Samtidig bruk av kroniske systemiske kortikosteroider
• Personer som trenger daglig ekstra oksygen
• Mottaker av en stamcelle- eller benmargstransplantasjon
• Har en samtidig medisinsk tilstand som vil øke risikoen for toksisitet, etter etterforskerens eller sponsorens mening
• Klinisk aktive hjernemetastaser, definert som ubehandlet og symptomatisk, eller som krever behandling med steroider eller antikonvulsiva for å kontrollere assosierte symptomer. Pasienter med behandlede hjernemetastaser som ikke lenger er symptomatiske og som ikke trenger behandling med steroider kan inkluderes i studien dersom de er kommet seg etter den akutte toksiske effekten av strålebehandling. Det må ha gått minst 4 uker mellom slutten av strålebehandlingen i hele hjernen og påmelding til studien (2 uker for stereotaktisk strålebehandling)
• Har uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som toksisiteter (annet enn alopecia) som ennå ikke er løst til NCI CTCAE, versjon 4.0, grad =< 1 eller baseline. Forsøkspersoner med kronisk toksisitet grad 2 kan være kvalifisert etter etterforskerens eller sponsorens skjønn (f.eks grad 2 kjemoterapi-indusert nevropati)
• Systemisk behandling med kreftbehandling, antistoffbasert terapi, retinoidbehandling eller hormonbehandling innen 3 uker før studiemedikamentell behandling; eller behandling med nitrosourea eller mitomycin C innen 6 uker før studiemedikamentell behandling; eller behandling med småmolekylære midler innen 2 uker, eller 5 halveringstider før studiemedikamentell behandling, avhengig av hva som er lengst. Tidligere og samtidig bruk av hormonerstatningsterapi, bruk av gonadotropinfrigjørende hormonmodulatorer for prostatakreft og bruk av somatostatinanaloger for nevroendokrine svulster er tillatt dersom slik terapi ikke er endret innen 60 dager før studiemedikamentell behandling
• Terapeutisk strålebehandling eller større operasjon innen 4 uker før studiemedikamentell behandling eller palliativ strålebehandling innen 2 uker før studiemedikamentell behandling
• Deltakelse i en klinisk studie innen 3 uker (2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, for småmolekylære midler) før studiemedikamentell behandling, eller nåværende deltakelse i andre undersøkelsesprosedyrer
• Samtidig behandling med sterke induktorer eller sterke hemmere av cytokrom P450 (CYP) 3A4/5 og CYP2C8
• Forlengelse av korrigert QT-intervall ved Fridericias metode (QTcF) i hvile, der gjennomsnittlig QTcF-intervall er > 450 millisekunder (ms) for menn og > 470 ms for kvinner basert på triplikat EKG
• Gravid eller ammende
• Rusmisbruk eller medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som etter etterforskerens mening kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien eller evalueringen av de kliniske studieresultatene
• Tidligere NCI CTCAE, versjon 4.0, grad 3/4 toksisitet fra en dobbel fosfatidylinositol 3 kinase (PI3K)/pattedyrmål av rapamycin (mTOR) hemmer (inkludert, men ikke begrenset til, BEZ-235, XL765, GDC-1980, SF GSK2126458, PF4691502 og PF05212384), som krever dosereduksjon og/eller seponering av studien

Ytterligere eksklusjonskriterier for del 2 (doseutvidelse)

- Tidligere behandling med en dobbel PI3K/mTOR-hemmer (inkludert, men ikke begrenset til, BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 og PF05212384)