Seguridad y tolerabilidad de DS-7423 en sujetos con tumores malignos sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Un tumor maligno sólido avanzado documentado patológicamente refractario al tratamiento estándar o para el cual no hay un tratamiento estándar disponible
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Tener una función adecuada de la médula ósea, definida como:

Recuento de plaquetas >= 100 X 10^9/L Nivel de hemoglobina (Hb) >= 9,0 g/dL RAN >= 1,5 X 10^9/L - Tener función renal adecuada, definida como: Aclaramiento de creatinina >= 60 mL/min, calculado utilizando la ecuación de Cockroft Gault modificada, ([{140 - edad en años} x {peso real en kg}] dividido por [{72 x creatinina sérica en mg/dL} multiplicar por 0,85 si es mujer]), o creatinina = < 1,5 X LSN

- Tener una función hepática adecuada, definida como: Niveles de AST/ALT =< 3 X ULN (si hay metástasis hepáticas, =< 5 X ULN) Bilirrubina =< 1,5 X ULN

- Tener una adecuada función de coagulación sanguínea, definida como: Tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activada =< 1,5 X LSN

• Los sujetos deben poder dar su consentimiento informado por escrito, cumplir con las visitas y los procedimientos del protocolo, poder tomar medicamentos orales y no tener ninguna infección activa o comorbilidad crónica que pudiera interferir con la terapia.
• Los sujetos (hombres y mujeres) en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas de doble barrera o evitar las relaciones sexuales durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Los sujetos deben estar completamente informados sobre su enfermedad y la naturaleza de investigación del protocolo del estudio (incluidos los riesgos previsibles y los posibles efectos secundarios) y deben firmar y fechar un formulario de consentimiento informado (ICF) aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) (que incluye Portabilidad del seguro médico y autorización de la Ley de responsabilidad (HIPAA, por sus siglas en inglés), si corresponde) antes de realizar cualquier procedimiento o prueba específico del estudio
• Los sujetos deben estar dispuestos a proporcionar muestras de tumores resecados o diagnósticos preexistentes disponibles, como secciones incluidas en parafina fijadas con formalina. Proporcionar una biopsia de tumor fresco es opcional para los sujetos en cohortes de aumento de dosis. Las biopsias previas y posteriores al tratamiento son opcionales para todos los sujetos en las cohortes de aumento de dosis, pero son obligatorias para las cohortes de expansión de dosis.

Criterios de inclusión adicionales para la Parte 2 (Expansión de dosis)

• Un cáncer colorrectal o endometrial avanzado documentado patológicamente, con enfermedad medible según los criterios RECIST, versión 1.1, que es refractario al tratamiento estándar
• Aceptar someterse a biopsias tumorales antes y después del tratamiento

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de segunda neoplasia maligna y neoplasias malignas primarias del sistema nervioso central, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, enfermedad in situ tratada de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa, sin evidencia de enfermedad durante >= 3 años
• Enfermedades gastrointestinales que podrían afectar la absorción de DS-7423
• Sujetos con glucosa en ayunas > 126 mg/dL (> 7 mmol/L)
• Antecedentes de diabetes mellitus (tipo I o II) o hemoglobina A1c (HbA1c) > 7,0 %
• Dio positivo para marcadores serológicos de hepatitis B o C (HBsAg o antiHCV)
• Receptor de la vacuna viva en el plazo de 1 mes antes o durante el tratamiento con el fármaco del estudio
• Uso concomitante de corticoides sistémicos crónicos
• Sujetos que requieren oxígeno suplementario diario
• Receptor de un trasplante de células madre o médula ósea
• Tiene una condición médica concomitante que aumentaría el riesgo de toxicidad, en opinión del investigador o patrocinador
• Metástasis cerebrales clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieren terapia con esteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no presentan síntomas y que no requieren tratamiento con esteroides pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Debe haber transcurrido un mínimo de 4 semanas entre el final de la radioterapia total del cerebro y la inscripción en el estudio (2 semanas para la radioterapia estereotáctica)
• Tiene toxicidades no resueltas de la terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (diferentes a la alopecia) aún no resueltas según NCI CTCAE, versión 4.0, grado =< 1 o línea de base. Los sujetos con toxicidades crónicas de grado 2 pueden ser elegibles según el criterio del investigador o patrocinador (p. ej., neuropatía inducida por quimioterapia de grado 2)
• Tratamiento sistémico con terapia contra el cáncer, terapia basada en anticuerpos, terapia con retinoides o terapia hormonal dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio; o tratamiento con nitrosoureas o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio; o tratamiento con agentes dirigidos de moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas, o 5 vidas medias antes del tratamiento con el fármaco del estudio, lo que sea más largo. Se permite el uso previo y simultáneo de terapia de reemplazo hormonal, el uso de moduladores de la hormona liberadora de gonadotropina para el cáncer de próstata y el uso de análogos de somatostatina para tumores neuroendocrinos si dicha terapia no se ha cambiado dentro de los 60 días anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio.
• Radioterapia terapéutica o cirugía mayor en las 4 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio o radioterapia paliativa en las 2 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio
• Participación en un estudio clínico dentro de las 3 semanas (2 semanas o 5 semividas, lo que sea más largo, para agentes dirigidos a moléculas pequeñas) antes del tratamiento con el fármaco del estudio, o participación actual en otros procedimientos de investigación
• Tratamiento concomitante con inductores fuertes o inhibidores fuertes del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 y CYP2C8
• Prolongación del intervalo QT corregido por el método de Fridericia (QTcF) en reposo, donde el intervalo QTcF medio es > 450 milisegundos (ms) para hombres y > 470 ms para mujeres según el ECG triplicado
• embarazada o amamantando
• Abuso de sustancias o condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden, en opinión del investigador, interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
• Toxicidad previa de NCI CTCAE, versión 4.0, grado 3/4 de un inhibidor dual de fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K)/objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR) (incluidos, entre otros, BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 y PF05212384), que requieren reducción de dosis y/o suspensión del estudio

Criterios de exclusión adicionales para la Parte 2 (expansión de dosis)

- Tratamiento previo con un inhibidor dual de PI3K/mTOR (incluidos, entre otros, BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 y PF05212384)