Безопасность и переносимость DS-7423 у субъектов с прогрессирующими солидными злокачественными опухолями

Критерии включения:

• Патологически подтвержденная прогрессирующая солидная злокачественная опухоль, рефрактерная к стандартному лечению или для которой стандартное лечение недоступно.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Иметь адекватную функцию костного мозга, определяемую как:

Количество тромбоцитов >= 100 X 10^9/л Уровень гемоглобина (Hb) >= 9,0 г/дл ANC >= 1,5 X 10^9/л - Иметь адекватную функцию почек, определяемую как: клиренс креатинина >= 60 мл/мин, как рассчитано с использованием модифицированного уравнения Кокрофта-Голта ([{140 - возраст в годах} x {фактический вес в кг}], деленное на [{72 x креатинин сыворотки в мг/дл}, умножить на 0,85, если женщина]), или креатинин = < 1,5 х ВГН

- Иметь адекватную функцию печени, определяемую как: уровни АСТ/АЛТ = < 3 X ВГН (при наличии метастазов в печени = < 5 X ВГН) Билирубин = < 1,5 X ВГН

- Иметь адекватную функцию свертывания крови, определяемую как: протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время = < 1,5 X ULN

• Субъекты должны быть в состоянии дать письменное информированное согласие, соблюдать протокол визитов и процедур, иметь возможность принимать пероральные лекарства и не иметь активной инфекции или хронических сопутствующих заболеваний, которые могут помешать терапии.
• Субъекты (мужчины и женщины) детородного возраста должны согласиться использовать меры контрацепции с двойным барьером или избегать половых контактов во время исследования и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Субъекты должны быть полностью проинформированы о своем заболевании и исследовательском характере протокола исследования (включая предсказуемые риски и возможные побочные эффекты), а также должны подписать и поставить дату в форме информированного согласия (ICF), утвержденной Институциональным наблюдательным советом (IRB) (включая переносимость медицинского страхования и Разрешение Закона об ответственности (HIPAA), если применимо) перед выполнением каких-либо процедур или тестов, связанных с исследованием.
• Субъекты должны быть готовы предоставить имеющиеся ранее диагностические или резецированные образцы опухоли, такие как фиксированные формалином срезы, залитые парафином. Предоставление биопсии свежей опухоли является необязательным для субъектов в когортах с эскалацией дозы. Биопсия до и после лечения необязательна для всех субъектов в когортах повышения дозы, но обязательна для участников когорт увеличения дозы.

Дополнительные критерии включения в часть 2 (расширение дозы)

• Патологически подтвержденный распространенный колоректальный рак или рак эндометрия с измеримым заболеванием на основании критериев RECIST, версия 1.1, рефрактерным к стандартному лечению.
• Согласие на биопсию опухоли до и после лечения

Критерий исключения:

• Повторное злокачественное новообразование и первичное злокачественное новообразование центральной нервной системы в анамнезе, за исключением адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного заболевания in situ или других радикально пролеченных солидных опухолей, без признаков заболевания в течение >= 3 лет
• Желудочно-кишечные заболевания, которые могут повлиять на всасывание DS-7423
• Субъекты с уровнем глюкозы натощак > 126 мг/дл (> 7 ммоль/л)
• История сахарного диабета (типа I или II) или гемоглобина A1c (HbA1c)> 7,0%
• Положительный результат теста на серологические маркеры гепатита B или C (HBsAg или анти-HCV)
• Получатель живой вакцины в течение 1 месяца или во время лечения исследуемым препаратом
• Одновременное применение хронических системных кортикостероидов
• Субъекты, нуждающиеся в ежедневном дополнительном кислороде
• Получатель стволовых клеток или трансплантат костного мозга
• Имеет сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя или спонсора, может увеличить риск токсичности.
• Клинически активные метастазы в головной мозг, определяемые как нелеченые и симптоматические или требующие терапии стероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов. Субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые больше не проявляют симптомов и которым не требуется лечение стероидами, могут быть включены в исследование, если они оправились от острого токсического эффекта лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии всего головного мозга и включением в исследование должно пройти не менее 4 недель (2 недели для стереотаксической лучевой терапии).
• Имеет нерешенные токсические эффекты от предыдущей противоопухолевой терапии, определяемые как токсические эффекты (кроме алопеции), еще не разрешенные по NCI CTCAE, версия 4.0, степень = < 1 или исходный уровень. Субъекты с хронической токсичностью 2 степени могут быть допущены к участию по усмотрению исследователя или спонсора (например, невропатия 2 степени, вызванная химиотерапией).
• Системное лечение противоопухолевой терапией, терапией на основе антител, ретиноидной терапией или гормональной терапией в течение 3 недель до лечения исследуемым лекарственным средством; или лечение нитромочевиной или митомицином С в течение 6 недель до лечения исследуемым лекарственным средством; или лечение низкомолекулярными таргетными агентами в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения до лечения исследуемым лекарственным средством, в зависимости от того, что дольше. Допускается предшествующее и одновременное применение заместительной гормональной терапии, применение модуляторов гонадотропин-рилизинг-гормона при раке предстательной железы и применение аналогов соматостатина при нейроэндокринных опухолях, если такая терапия не была изменена в течение 60 дней до лечения исследуемым препаратом.
• Терапевтическая лучевая терапия или обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до лечения исследуемым препаратом или паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель до лечения исследуемым препаратом
• Участие в клиническом исследовании в течение 3 недель (2 недели или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, для низкомолекулярных таргетных агентов) до лечения исследуемым лекарственным средством или текущее участие в других исследовательских процедурах
• Одновременное лечение сильными индукторами или сильными ингибиторами цитохрома P450 (CYP) 3A4/5 и CYP2C8
• Удлинение скорректированного интервала QT по методу Фридериции (QTcF) в покое, где средний интервал QTcF составляет > 450 миллисекунд (мс) для мужчин и > 470 мс для женщин на основе трех повторов ЭКГ.
• Беременные или кормящие грудью
• Злоупотребление психоактивными веществами или медицинские, психологические или социальные условия, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию субъекта в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.
• Предыдущий NCI CTCAE, версия 4.0, степень токсичности 3/4 от двойного ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/мишени рапамицина (mTOR) для млекопитающих (включая, помимо прочего, BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 и PF05212384), требующие снижения дозы и/или прекращения исследования.

Дополнительные критерии исключения для части 2 (расширение дозы)

- Предварительное лечение двойным ингибитором PI3K/mTOR (включая, помимо прочего, BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 и PF05212384)