Bezpieczeństwo i tolerancja DS-7423 u pacjentów z zaawansowanymi litymi nowotworami złośliwymi

Kryteria przyjęcia:

• Udokumentowany patologicznie zaawansowany lity guz złośliwy oporny na standardowe leczenie lub dla którego nie jest dostępne standardowe leczenie
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Mają odpowiednią funkcję szpiku kostnego, zdefiniowaną jako:

Liczba płytek krwi >= 100 X 10^9/L Poziom hemoglobiny (Hb) >= 9,0 g/dL ANC >= 1,5 X 10^9/L - Prawidłowa czynność nerek, zdefiniowana jako: Klirens kreatyniny >= 60 ml/min, obliczone przy użyciu zmodyfikowanego równania Cockrofta-Gaulta ([{140 - wiek w latach} x {rzeczywista masa ciała w kg}] podzielone przez [{72 x kreatynina w surowicy w mg/dl} pomnożone przez 0,85 w przypadku kobiet]) lub kreatynina = < 1,5 X GGN

- Mieć odpowiednią czynność wątroby, zdefiniowaną jako: Poziomy AST/ALT =< 3 x GGN (jeśli obecne są przerzuty do wątroby, =< 5 x GGN) Bilirubina =< 1,5 x GGN

- Mają odpowiednią funkcję krzepnięcia krwi, zdefiniowaną jako: Czas protrombinowy i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji =< 1,5 X GGN

• Pacjenci powinni być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę, przestrzegać protokołów wizyt i procedur, być w stanie przyjmować leki doustne i nie mieć żadnych aktywnych infekcji ani przewlekłych chorób współistniejących, które mogłyby zakłócać terapię
• Uczestnicy (mężczyźni i kobiety) w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych o podwójnej barierze lub unikać współżycia podczas badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Pacjenci muszą być w pełni poinformowani o swojej chorobie i badawczym charakterze protokołu badania (w tym o przewidywalnym ryzyku i możliwych skutkach ubocznych) oraz muszą podpisać i opatrzyć datą zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB) formularz świadomej zgody (ICF) (w tym przenośność ubezpieczenia zdrowotnego i autoryzacja zgodnie z ustawą o odpowiedzialności (HIPAA), jeśli dotyczy) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur lub testów specyficznych dla danego badania
• Pacjenci muszą być chętni do dostarczenia dostępnych wcześniej diagnostycznych lub usuniętych próbek guza, takich jak skrawki utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie. Zapewnienie świeżej biopsji guza jest opcjonalne dla pacjentów w kohortach zwiększania dawki. Biopsje przed i po leczeniu są opcjonalne dla wszystkich pacjentów w kohortach zwiększania dawki, ale wymagane w kohortach zwiększania dawki

Dodatkowe kryteria włączenia dla części 2 (zwiększenie dawki)

• Udokumentowany patologicznie zaawansowany rak jelita grubego lub endometrium z mierzalną chorobą na podstawie kryteriów RECIST, wersja 1.1, oporny na standardowe leczenie
• Zgoda na poddanie się biopsji guza przed i po leczeniu

Kryteria wyłączenia:

• Historia drugiego nowotworu złośliwego i pierwotnych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego, z wyjątkiem odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, wyleczonej choroby in situ lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie, bez objawów choroby przez >= 3 lata
• Choroby żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na wchłanianie DS-7423
• Osoby ze stężeniem glukozy na czczo > 126 mg/dl (> 7 mmol/l)
• Historia cukrzycy (typu I lub II) lub hemoglobiny A1c (HbA1c) > 7,0%
• Wynik pozytywny na obecność markerów serologicznych zapalenia wątroby typu B lub C (HBsAg lub antyHCV)
• Odbiorca żywej szczepionki w ciągu 1 miesiąca lub w trakcie leczenia badanym lekiem
• Jednoczesne stosowanie przewlekle ogólnoustrojowych kortykosteroidów
• Osoby wymagające codziennego dodatkowego tlenu
• Odbiorca przeszczepu komórek macierzystych lub szpiku kostnego
• Ma współistniejącą chorobę, która w opinii badacza lub sponsora zwiększa ryzyko toksyczności
• Klinicznie czynne przerzuty do mózgu, definiowane jako nieleczone i objawowe lub wymagające leczenia steroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi w celu opanowania towarzyszących objawów. Osoby z leczonymi przerzutami do mózgu, które nie są już objawowe i które nie wymagają leczenia steroidami, mogą zostać włączone do badania, jeśli wyzdrowiały po ostrym toksycznym działaniu radioterapii. Między zakończeniem radioterapii całego mózgu a włączeniem do badania muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie (2 tygodnie w przypadku radioterapii stereotaktycznej)
• Ma nierozwiązane toksyczności z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako toksyczności (inne niż łysienie), które nie zostały jeszcze rozwiązane według NCI CTCAE, wersja 4.0, stopień =< 1 lub wartość wyjściowa. Pacjenci z przewlekłą toksycznością stopnia 2 mogą kwalifikować się według uznania badacza lub sponsora (np. neuropatia wywołana chemioterapią stopnia 2)
• Leczenie ogólnoustrojowe za pomocą terapii przeciwnowotworowej, terapii opartej na przeciwciałach, terapii retinoidami lub terapii hormonalnej w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem; lub leczenie nitrozomocznikami lub mitomycyną C w ciągu 6 tygodni przed leczeniem badanym lekiem; lub leczenie drobnocząsteczkowymi środkami celowanymi w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania przed leczeniem badanym lekiem, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. Dozwolone jest wcześniejsze i jednoczesne stosowanie hormonalnej terapii zastępczej, stosowanie modulatorów hormonu uwalniającego gonadotropiny w przypadku raka prostaty oraz stosowanie analogów somatostatyny w przypadku guzów neuroendokrynnych, jeśli taka terapia nie została zmieniona w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
• Terapeutyczna radioterapia lub poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub paliatywna radioterapia w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
• Udział w badaniu klinicznym w ciągu 3 tygodni (2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, w przypadku leków ukierunkowanych na drobnocząsteczki) przed leczeniem badanym lekiem lub obecny udział w innych procedurach badawczych
• Jednoczesne leczenie silnymi induktorami lub silnymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) 3A4/5 i CYP2C8
• Wydłużenie skorygowanego odstępu QT metodą Fridericii (QTcF) w spoczynku, gdzie średni odstęp QTcF wynosi > 450 milisekund (ms) u mężczyzn i > 470 ms u kobiet na podstawie trzykrotnego zapisu EKG
• Ciąża lub karmienie piersią
• Nadużywanie substancji lub uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które w opinii badacza mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu klinicznym lub ocenę wyników badania klinicznego
• Wcześniejsza toksyczność NCI CTCAE, wersja 4.0, stopień 3/4 z podwójnego inhibitora kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K)/ssaczego celu rapamycyny (mTOR) (w tym między innymi BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 i PF05212384), wymagające zmniejszenia dawki i/lub przerwania badania

Dodatkowe kryteria wykluczenia dla części 2 (zwiększenie dawki)

- Wcześniejsze leczenie podwójnym inhibitorem PI3K/mTOR (w tym między innymi BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 i PF05212384)