Sikkerhed og tolerabilitet af DS-7423 hos forsøgspersoner med avancerede solide maligne tumorer

Inklusionskriterier:

• En patologisk dokumenteret avanceret solid malign tumor, der er modstandsdygtig over for standardbehandling, eller som ingen standardbehandling er tilgængelig for
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1
• Har tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, defineret som:

Blodpladetal >= 100 X 10^9/L Hæmoglobin (Hb) niveau >= 9,0 g/dL ANC >= 1,5 X 10^9/L - Har tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som: Kreatininclearance >= 60 ml/min. som beregnet ved hjælp af den modificerede Cockroft Gault-ligning, ([{140 - alder i år} x {faktisk vægt i kg}] divideret med [{72 x serumkreatinin i mg/dL} gange med 0,85 hvis hun er]), eller kreatinin = < 1,5 X ULN

- Har tilstrækkelig leverfunktion, defineret som: ASAT/ALT-niveauer =< 3 X ULN (hvis levermetastaser er til stede, =< 5 X ULN) Bilirubin =< 1,5 X ULN

- Har tilstrækkelig blodkoagulationsfunktion, defineret som: Protrombintid og aktiveret partiel tromboplastintid =< 1,5 X ULN

• Forsøgspersoner bør være i stand til at give skriftligt informeret samtykke, overholde protokolbesøg og procedurer, være i stand til at tage oral medicin og ikke have nogen aktiv infektion eller kronisk komorbiditet, der ville forstyrre behandlingen
• Forsøgspersoner (mænd og kvinder) i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge dobbeltbarriere præventionsforanstaltninger eller undgå samleje under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Forsøgspersonerne skal informeres fuldt ud om deres sygdom og undersøgelsesprotokollens undersøgelseskarakter (herunder forudsigelige risici og mulige bivirkninger) og skal underskrive og datere en Institutional Review Board (IRB) godkendt informeret samtykkeformular (ICF) (inklusive Health Insurance Portability og Accountability Act (HIPAA) godkendelse, hvis relevant) før udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer eller test
• Forsøgspersoner skal være villige til at levere tilgængelige præeksisterende diagnostiske eller resekerede tumorprøver, såsom formalinfikserede paraffinindlejrede snit. Tilvejebringelse af frisk tumorbiopsi er valgfrit for forsøgspersoner i dosiseskaleringskohorter. Før- og efterbehandlingsbiopsier er valgfrie for alle forsøgspersoner i dosiseskaleringskohorter, men påkrævet for dem i dosisudvidelseskohorter

Yderligere inklusionskriterier for del 2 (dosisudvidelse)

• En patologisk dokumenteret fremskreden tyktarms- eller endometriecancer med målbar sygdom baseret på RECIST-kriterier, version 1.1, der er modstandsdygtig over for standardbehandling
• Accepter at gennemgå tumorbiopsier før og efter behandling

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med anden malignitet og primære maligniteter i centralnervesystemet, undtagen tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudcancer, kurativt behandlet in situ sygdom eller andre solide tumorer kurativt behandlet, uden tegn på sygdom i >= 3 år
• Gastrointestinale sygdomme, der kan påvirke absorptionen af ​​DS-7423
• Personer med en fastende glukose > 126 mg/dL (> 7 mmol/L)
• Anamnese med diabetes mellitus (type I eller II) eller hæmoglobin A1c (HbA1c) > 7,0 %
• Testet positiv for hepatitis B eller C serologiske markører (HBsAg eller antiHCV)
• Modtager af levende vaccine inden for 1 måned efter eller under studiets lægemiddelbehandling
• Samtidig brug af kroniske systemiske kortikosteroider
• Forsøgspersoner, der kræver daglig supplerende ilt
• Modtager af en stamcelle- eller knoglemarvstransplantation
• Har en samtidig medicinsk tilstand, der ville øge risikoen for toksicitet, efter investigatorens eller sponsorens mening
• Klinisk aktive hjernemetastaser, defineret som ubehandlede og symptomatiske, eller som kræver behandling med steroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer. Forsøgspersoner med behandlede hjernemetastaser, der ikke længere er symptomatiske, og som ikke kræver behandling med steroider, kan indgå i undersøgelsen, hvis de er kommet sig over den akutte toksiske effekt af strålebehandling. Der skal være gået mindst 4 uger mellem afslutningen af ​​strålebehandling af hele hjernen og tilmelding til studiet (2 uger for stereotaktisk strålebehandling)
• Har uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er løst til NCI CTCAE, Version 4.0, grad =< 1 eller baseline. Forsøgspersoner med kronisk grad 2 toksicitet kan være kvalificerede efter investigatorens eller sponsorens skøn (f.eks grad 2 kemoterapi-induceret neuropati)
• Systemisk behandling med anticancerterapi, antistofbaseret terapi, retinoidterapi eller hormonbehandling inden for 3 uger før studiemedicinsk behandling; eller behandling med nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger før undersøgelseslægemiddelbehandling; eller behandling med små molekyler målrettede midler inden for 2 uger eller 5 halveringstider før undersøgelseslægemiddelbehandling, alt efter hvad der er længst. Tidligere og samtidig brug af hormonsubstitutionsterapi, brug af gonadotropin-frigivende hormonmodulatorer til prostatacancer og brug af somatostatinanaloger til neuroendokrine tumorer er tilladt, hvis en sådan terapi ikke er blevet ændret inden for 60 dage før undersøgelsens lægemiddelbehandling
• Terapeutisk strålebehandling eller større operation inden for 4 uger før studiemedicinsk behandling eller palliativ strålebehandling inden for 2 uger før studiemedicinsk behandling
• Deltagelse i et klinisk studie inden for 3 uger (2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, for små molekyle-målrettede midler) før studiets lægemiddelbehandling eller aktuel deltagelse i andre undersøgelsesprocedurer
• Samtidig behandling med stærke inducere eller stærke hæmmere af cytochrom P450 (CYP) 3A4/5 og CYP2C8
• Forlængelse af korrigeret QT-interval ved Fridericias metode (QTcF) i hvile, hvor middel-QTcF-intervallet er > 450 millisekunder (ms) for mænd og > 470 ms for kvinder baseret på tredobbelt EKG
• Gravid eller ammende
• Stofmisbrug eller medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der efter investigators mening kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater
• Tidligere NCI CTCAE, version 4.0, grad 3/4 toksicitet fra en dobbelt phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/pattedyr-mål for rapamycin (mTOR)-hæmmer (herunder, men ikke begrænset til, BEZ-235, XL765, GDC-1980, SF GSK2126458, PF4691502 og PF05212384), der kræver dosisreduktion og/eller afbrydelse af undersøgelsen

Yderligere eksklusionskriterier for del 2 (dosisudvidelse)

- Forudgående behandling med en dobbelt PI3K/mTOR-hæmmer (herunder, men ikke begrænset til, BEZ-235, XL765, GDC-0980, SF1126, GSK2126458, PF4691502 og PF05212384)