Nitisinoni (NTBC) Alkaptonuria-potilaiden eri ikäryhmissä
Nitisinoni on voimakas homogentisiinihapon muodostumista katalysoivan entsyymin estäjä, ja sen pitäisi olla jopa loogisempi hoito alkaptonuriaan kuin tyrosinemiaan, johon FDA on hyväksynyt. Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää raportoitua ikää. nitisinonin toksisuuden erot ja sen farmakokineettiset taustat sekä kehittää optimaalinen terapeuttinen vaatimus kohderyhmälle oireettomia potilaita. Aminohapposeosten, lukuun ottamatta tyrosiinia, lisävaikutusta tutkitaan proteiinisynteesin hyödyntämiseksi, jotta vältetään tyrosiinin nousu, joka muuten rajoittaisi nitisinonin optimaalista annostusta. Tutkimus on suunniteltu potilaiden hoitoon ja nitisinonin optimaalisen annoksen löytämiseen homogentisiinihapon maksimaalisen alenemisen saavuttamiseksi ja turvallisen tyrosiinitason ylläpitämiseksi.
Pitkän aikavälin tavoitteena esioireisten potilaiden kohdepopulaatiossa on ehkäistä nivelrustoon ja jänteisiin tyypillisiä vaikutuksia.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimusmenettelyt on suunniteltu:
- Kehitä menetelmä nitisinonin mittaamiseen tandem-massaspektrometrialla (MS/MS).
- Selvitä, voidaanko aikuisten ja lasten väliset erot poistaa käyttämällä annostusohjelmaa, joka perustuu kehon pinta-alan neliömetriin eikä painokiloa kohti, kuten olemme havainneet hiljattain tehdyssä diklooriasetaattitutkimuksessa.
- Määritä optimaalinen annos homogentisiinihapon virtsan pitoisuuksien vähentämiseksi ja plasman tyrosiinipitoisuuden minimaaliseksi kohoamiseksi potilaiden, joilla on esioireet, kohdepopulaatiossa.
- Määritä Tyrexin optimaaliset annokset hypertyrosinemian estämiseksi ja homogentisiinihapon maksimaalisen vähentämisen mahdollistamiseksi.
Perustutkimukset sisältävät oftalmologiset tutkimukset, kaikukardiogrammi, röntgenkuvat kaikista nivelistä, valittujen nivelten MRI, mikäli se on taloudellisesti mahdollista; historia ja fyysiset tutkimukset painottaen niveliä ja jänteitä. Ihannetapauksessa MRI toistetaan 12 kuukauden välein sen jälkeen. Oftalmologinen tutkimus, munuaisten ja eturauhasen röntgenkuvaukset ja kaikukardiogrammi toistetaan noin 12 kuukauden välein potilaan iästä ja nitisinoniannoksesta riippuen. Potilaita nähdään 3 kuukauden välein ensimmäisen vuoden ajan, sitten 6 kuukauden välein kuukauteen 36 saakka. Vierailujen ajankohtaa voidaan muuttaa nitisinoni- ja/tai Tyrex-annosten muutosten vuoksi.
Homgentisiinihapon erittymisen täydellinen tai lähes täydellinen eliminaatio pyritään poistamaan. Optimaalisen NTBC-annoksen katsotaan antavan plasman tyrosiinipitoisuudeksi alle 1000 mmol/l käytettäessä samanaikaisesti tyrosiinivapaata aminohappoa. Annostusta suurennetaan tai pienennetään riippuen siitä, onko näyttöä nitisinonin kertymisestä ja HGA:n määrästä virtsassa. Nitisinonin suurin aloitusannos aikuisille ja nuorille potilaille on 0,2/mg/kg/vrk, nuoremmat potilaat saattavat tarvita suuremman annoksen. standardiannos hypertyrosinemiassa on 1 mg/kg/vrk, jota käytetään alustavasti enimmäisannoksena kaikille populaatioille.
Potilaita pyydetään keräämään ensimmäisen aamun tai 12 tunnin virtsanäytteet homogentisiinihapon ja p-hydroksifenyylimaitohappojen varalta ja seuraamaan tyrosiinitasoja. Kertyminen testataan toistuvilla tutkimuksilla 3 kuukauden hoidon jälkeen. Nitisinonin pohjapitoisuudet kerätään ennen annoksen suurentamista ja 5–7 päivää sen jälkeen ja/tai kuukausina 6, 12, 18, 24 ja 12 kuukauden välein.
SF-36 Health Status Survey, kaksisivuinen elämänlaatukysely, jossa kysytään ADL-arvoja ja sairauden emotionaalisia/sosiaalisia vaikutuksia, täyttää potilas tai potilaan vanhempi lähtötilanteessa ja kuuden kuukauden välein.
Milloin tahansa tutkimuksen aikana, jos plasman tyrosiinitaso on yli 900 umol/l, Tyrexin tai ravinnon proteiinin saantia voidaan muuttaa tai nitisinoniannosta voidaan pienentää. Protein Saver -veripistekortit, jotka voidaan tehdä potilaan kotona ja postittaa laboratorioomme, jaetaan potilaille verikeräysohjeineen tyrosiinitason tarkistamiseksi 5-7 päivän lääke-/ruokavaliomuutosten jälkeen. Nämä vaiheet - ruokavalion muuttaminen tarvittaessa ruokavaliotietojen kera, Tyrexin lisääminen tai säätäminen, nitisinoniannoksen säätäminen ja tyrosiinianalyysin uusiminen - toistetaan tarvittaessa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
California
-
La Jolla, California, Yhdysvallat, 92093
- University of California San Diego
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Alkaptonurian diagnoosi, jossa on dokumentoitu lisääntynyt homogentisiinihapon erittyminen
- Haluan ja kykenevät antamaan kirjallisen, allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen tai ikään sopivan kirjallisen suostumuksen ja kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen laillisesti valtuutetulta edustajalta sen jälkeen, kun tutkimus on selitetty ennen tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä.
- Haluan ja voidaan nähdä UCSD:n kliinisessä tutkimuskeskuksessa tai satelliittisivustolla opintovierailuja varten
- Vakuutussuoja tavanomaisten hoitotoimenpiteiden osalta, joka mainitaan selvästi suostumuslomakkeissa
Poissulkemiskriteerit:
- Tyrosiinin lähtötaso yli 250 mmol/ml
- Seerumin kreatiniini-, kreatiinikinaasi- tai transaminaasiarvot 2x normaalin yläraja
- Perustason anemia tai trombosytopenia
- Osallistuminen toiseen lääketutkimukseen.
- Raskaana oleville tai imettäville naisille
- Nykyinen keratopatia, kontaktikäyttö tai hallitsematon glaukooma
- Anamneesi sydäninfarkti tai rytmihäiriö
- Aiempi keuhkojen vajaatoiminta
- Psyykkinen sairaus, joka voi häiritä mukautumista tai viestintää
- Nykyinen pahanlaatuisuus tai verenpainetauti
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Nitisinoni
kaikki koehenkilöt saavat avoimen nitisinonin
|
Otettu suun kautta.
Toimitetaan 2 mg:n tablettina.
Aloitusannos on 2 mg kerran vuorokaudessa.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Homogenisiinihapon erittyminen
Aikaikkuna: 3-6 kuukautta
|
Virtsan homogentisiinihappo (umol/mmol kreatiniinia)
|
3-6 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tyrosiinitasot
Aikaikkuna: 3-6 kuukautta
|
Plasmatyrosiini (uM)
|
3-6 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Phornphutkul C, Introne WJ, Perry MB, Bernardini I, Murphey MD, Fitzpatrick DL, Anderson PD, Huizing M, Anikster Y, Gerber LH, Gahl WA. Natural history of alkaptonuria. N Engl J Med. 2002 Dec 26;347(26):2111-21. doi: 10.1056/NEJMoa021736.
- Suwannarat P, O'Brien K, Perry MB, Sebring N, Bernardini I, Kaiser-Kupfer MI, Rubin BI, Tsilou E, Gerber LH, Gahl WA. Use of nitisinone in patients with alkaptonuria. Metabolism. 2005 Jun;54(6):719-28. doi: 10.1016/j.metabol.2004.12.017.
- Introne WJ, Perry MB, Troendle J, Tsilou E, Kayser MA, Suwannarat P, O'Brien KE, Bryant J, Sachdev V, Reynolds JC, Moylan E, Bernardini I, Gahl WA. A 3-year randomized therapeutic trial of nitisinone in alkaptonuria. Mol Genet Metab. 2011 Aug;103(4):307-14. doi: 10.1016/j.ymgme.2011.04.016. Epub 2011 May 6.
- Gertsman I, Gangoiti JA, Nyhan WL, Barshop BA. Perturbations of tyrosine metabolism promote the indolepyruvate pathway via tryptophan in host and microbiome. Mol Genet Metab. 2015 Mar;114(3):431-7. doi: 10.1016/j.ymgme.2015.01.005. Epub 2015 Jan 29.
- Gertsman I, Barshop BA, Panyard-Davis J, Gangoiti JA, Nyhan WL. Metabolic Effects of Increasing Doses of Nitisinone in the Treatment of Alkaptonuria. JIMD Rep. 2015;24:13-20. doi: 10.1007/8904_2014_403. Epub 2015 Feb 10.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- WLN02
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .