Nitisinon (NTBC) bij verschillende leeftijdsgroepen van patiënten met alkaptonurie

Studieprocedures zijn ontworpen om:

1. Ontwikkel een methode voor het meten van nitisinon via tandem massaspectrometrie (MS/MS).
2. Bepaal of verschillen tussen volwassenen en kinderen kunnen worden uitgewist door een doseringsregime toe te passen op basis van m2 lichaamsoppervlak in plaats van per kg lichaamsgewicht, zoals we hebben gevonden in een recent onderzoek naar dichlooracetaat
3. Bepaal de optimale dosering voor verlaging van urinespiegels van homogentisinezuur en minimale verhoging van plasmaspiegels van tyrosine in de doelpopulatie van presymptomatische patiënten.
4. Bepaal optimale doses Tyrex om hypertyrosinemie te voorkomen en maximale reductie van homogentisinezuur mogelijk te maken.

Baseline-onderzoeken omvatten oogheelkundige onderzoeken, echocardiogram, röntgenfoto's van alle gewrichten, MRI van geselecteerde gewrichten indien financieel aannemelijk; anamnese en lichamelijk onderzoek met de nadruk op gewrichten en pezen. Idealiter wordt de MRI daarna om de 12 maanden herhaald. Oogheelkundig onderzoek, röntgenfoto's van de nieren en prostaat en echocardiogram worden ongeveer elke 12 maanden herhaald, afhankelijk van de leeftijd van de patiënt en de dosis nitisinon. Patiënten zullen het eerste jaar om de 3 maanden worden gezien, daarna met tussenpozen van 6 maanden tot maand 36. De timing van de bezoeken kan worden gewijzigd als reactie op wijzigingen in de dosis nitisinon en/of Tyrex.

Gestreefd wordt naar volledige of bijna volledige eliminatie van homogentisinezuuruitscheiding. De optimale NTBC-dosering zou worden beoordeeld als een plasmaconcentratie van tyrosine van minder dan 1000 mmol/L bij gelijktijdig gebruik van een tyrosinevrij aminozuursupplement. De dosering zal worden verhoogd of verlaagd, afhankelijk van bewijs van accumulatie van nitisinon en HGA-spiegels in de urine. De maximale aanvangsdosis van nitisinon voor volwassen en adolescente patiënten is 0,2/mg/kg/dag, jongere patiënten kunnen een grotere dosis nodig hebben; de standaarddosis bij hypertyrosinemie is 1 mg/kg/dag, die voorlopig zal worden gebruikt als de maximale dosis voor alle populaties.

Patiënten zullen worden gevraagd om de eerste ochtend of 12 uur urine te verzamelen voor homogentisinezuur en p-hydroxyfenylmelkzuur en om de niveaus van tyrosine te controleren. Accumulatie zal worden getest door herhaalde studies na 3 maanden behandeling. De dalspiegels voor nitisinon worden verzameld vóór en 5-7 dagen na dosisverhogingen en/of na 6, 12, 18, 24 maanden en elke 12 maanden.

De SF-36 Health Status Survey, een vragenlijst over de kwaliteit van leven van twee pagina's waarin wordt gevraagd naar ADL's en de emotionele/sociale gevolgen van ziekte, wordt bij aanvang en om de zes maanden door de patiënt of de ouder van de patiënt ingevuld.

Als de plasmatyrosinespiegel op enig moment tijdens het onderzoek hoger is dan 900umol/L, kan de hoeveelheid Tyrex of de eiwitinname via de voeding worden aangepast of kan de dosis nitisinon worden verlaagd. Protein Saver-bloedspotkaarten, die bij de patiënt thuis kunnen worden gedaan en naar ons laboratorium kunnen worden verzonden, zullen aan de patiënten worden gegeven met instructies over bloedafname om het tyrosinegehalte te controleren na 5-7 dagen na de medicijn- / dieetaanpassingen. Deze stappen - de dieetaanpassing met indien nodig dieetgegevens, toevoeging of aanpassing van Tyrex, aanpassing van de nitisinone-dosis en herhaalde tyrosine-analyse - zullen indien nodig worden herhaald.